Смерть Петра и воцарение Екатерины I (1725) не только спасли Меншикова от виселицы, но и вознесли его на самую вершину власти. Именно Меншикову была обязана Екатерина престолом – он привел в Сенат гвардейские полки и решил разыгравшийся спор о престолонаследии в пользу вдовы Петра. Екатерина никогда об этом не забывала. Не входя в детали государственного управления, слишком запутанного для ее простоватого ума, императрица передала все дела Меншикову. Он ведал внешней и внутренней политикой, боролся с противниками, укреплял свое положение и… беззастенчиво обогащался. Меншиков был крупнейшим землевладельцем своего времени: его имения, как у сказочного «маркиза де Карабаса», простирались на сотни верст. На Украине во владении Меншикова находился целый город Почеп, ранее принадлежавший гетману Мазепе, а под Воронежом – крепость Ораниенбург, выстроенная по чертежам самого Петра I.
Екатерина не обладала крепким здоровьем, и Меншиков понимал, что ее правление не будет долгим. Из возможных наследников Петра I он сделал ставку на внука императора – Петра II Алексеевича. Этот выбор был весьма рисковым. Ведь Меншиков был одним из активных участников суда над отцом Петра II – царевичем Алексеем, его подпись стояла под смертным приговором царевичу. Поэтому светлейший стремился подстраховаться. Он добился у Екатерины I согласия на брак своей дочери, красавицы Марии Александровны, с Петром II. Когда императрица умерла и трон перешел к юному Петру II (1727), Меншиков окружил его плотной опекой, стремясь оградить от постороннего влияния.
В это время Александр Данилович находился в зените своей славы – все нити государственного управления находились в руках светлейшего князя. Могущество Меншикова скрепили чин генералиссимуса и обручение княжны Марии с императором (25 мая 1727). Но в этот момент фортуна, досель щедро ласкавшая светлейшего князя, отвернулась от него. Летом 1727 г. он тяжело заболел и на месяц потерял влияние над молодым императором. Этим воспользовались враги Меншикова – князья Долгоруковы и опытный интриган вице-канцлер А. И. Остерман. Скучным поучениям Меншикова, наставлявшего Петра II на путь учебы и прилежных занятий государственными делами, Долгоруковы противопоставили безудержное веселье, охоту, карты, вино и женщин. Надо ли сомневаться, что юный царь скоро охладел как к нареченной невесте, так и к нареченному тестю.
Меншиков быстро понял в чем дело, но бороться уже не мог или не хотел. Светлейший был арестован, обвинен в государственной измене и хищениях, лишен имущества, чинов, должностей и наград и вместе с семьей сослан в сибирский город Березов. По дороге в ссылку скончалась супруга и верная помощница светлейшего – Дарья Михайловна (урожденная Арсеньева). За ней последовала в вечность уже в Березове и нареченная невеста императора – княжна Мария.
В ссылке в старом и больном Меншикове проявилось истинное величие. Он со смирением нес свой тяжкий крест, горевал о потере супруги и дочери, утешение находил в вере: срубил деревянную церковь, сам читал за дьячка и пел на клиросе. Александр Данилович скончался 22 октября 1729 г. и был погребен возле могилы дочери при построенной им церкви в Березове. В 1825 г. по инициативе тобольского губернатора, историка Д. Н. Бантыш-Каменского, могила Меншикова была вскрыта. Губернатор намеревался поставить над могилой князя надгробный памятник и хотел точно определить местоположение его захоронения. Когда могилу раскопали и сняли обледенелую крышку с гроба, то обнаружили тело Меншикова, пролежавшее нетленным в вечной мерзлоте. Светлейший князь был одет в халат и стеганую шапочку, на ногах туфли с остроконечными каблуками.
Дети Меншикова – Александр (1714– 1764) и Александра (1712–1736) – были освобождены и возвратились ко двору в 1731 г. Светлейший князь Александр Александрович до падения своего отца был пожалован обер-камергером (в 13 лет) и за нежный цвет лица, единственный из мужчин, получил женский орден святой Екатерины. По возвращении из Сибири он сражался в Русско-турецкой войне 1735–1739 гг. и за отличную храбрость был пожалован в капитан-поручики. Скончался он в чине генерал-аншефа. Его сестра Александра на другой день после возвращения из ссылки была выдана замуж за Густава Бирона, родного брата всесильного фаворита Анны Иоанновны.
Внук Александра Александровича – светлейший князь Александр Сергеевич (1787–1869) – был заметной фигурой в первой половине XIX в. Он начал службу на дипломатическом поприще, потом был в свите Александра I. Участвовал в Русско-турецкой войне 1806–1812 гг., Отечественной войне 1812 г. и заграничных походах русской армии. В 1821 г. он составил проект освобождения крестьян от крепостного права, чем заслужил славу вольнодумца, которую поддерживал своим независимым характером и острым языком. При Николае I Меншиков был назначен посланником в Персию, где был заточен и провел в тюрьме до 1827 года.