Отец Марии открыл роскошную аптеку в Манхэттене в 1927 году. Она в конечном счете стала жертвой Великой депрессии. Мария была крещена в возрасте двух лет в Греческой ортодоксальной церкви и выросла в адовой кухне Манхэттена. Семейство переезжало девять раз за восемь лет из-за постоянного упадка в делах. Каллас воспринимали как чудо-ребенка. Она начала слушать записи классических произведений в возрасте трех лет. Еженедельно Мария ходила в библиотеку, но часто предпочитала классическую музыку книгам. В детстве она хотела быть дантистом, а затем посвятила все свое существование пению. Пластинки с классическими записями стали ее игрушками. Она была чудо-ребенком, который начал брать уроки фортепиано в возрасте пяти лет, а уроки пения – с восьми. В девять лет она была звездой концертов в общественной школе № 164. Бывший школьный товарищ говорил: «Мы были очарованы ее голосом». Мария знала «Кармен» в десятилетнем возрасте и была способна обнаружить ошибки в спектаклях «Метрополитен-Опера», передаваемых по радио. Ее мать решила компенсировать неудавшуюся собственную семейную жизнь с помощью талантливой Марии и подталкивала ее к тому, чтобы она всеми силами добивалась совершенства. Она записала ее для участия в радио-шоу «Большие звуки любительского часа», когда ей было тринадцать лет, и кроме того, Мария ездила в Чикаго, где заняла второе место в детском телевизионном шоу.
В шестилетнем возрасте Мария попала под машину на улице Манхэттена, и ее протащило целый квартал. Она была в коме в течение двенадцати дней и лежала в больнице двадцать два дня. Никто не ожидал, что она выживет. Эта ранняя травма, казалось, вдохнула в нее страстную решимость преодолевать все будущие препятствия в жизни и способность к обязательным сверхдостижениям во всем, что бы она ни пыталась сделать. Она оправилась от этого раннего кризиса без видимых последствий.
Каллас позже вспоминала о своем детстве: «Только когда я пела, я чувствовала, что меня любят». В одиннадцать лет она слушала Лили Пане в Нью-Йоркской «Метрополитен Опера» и предсказала: «Когда-нибудь я сама стану звездой, большей звездой, чем она». И стала. Одной из причин такого решения было ее маниакальное желание успокоить больное самолюбие. Ее старшая сестра Джекки всегда была любимицей ее матери. По словам Каллас, «Джекки была красива, умна и общительна». Себя Мария видела толстой, уродливой, близорукой, неуклюжей и замкнутой. Это чувство собственной неполноценности и неуверенности привели Каллас к ее классическим сверхдостижениям как к компенсации. По словам мужа Каллас, Батисты, Мария полагала, что ее мать украла у нее детство. Каллас сообщила репортеру в интервью: «Моя мать.., как только осознала мое вокальное дарование, тут же решила сделать из меня чудо-ребенка как можно быстрее». А затем добавила: «Я вынуждена была репетировать снова и снова до полного изнеможения». Мария никогда не забывала своего несчастливого детства, заполненного до краев тяжелыми упражнениями и работой. В 1957 году она рассказывала в интервью итальянскому журналу: «Я должна была учиться, мне запрещалось без какого-то практического смысла проводить время… Практически меня лишили каких бы то ни было светлых воспоминаний об отрочестве».
Мария постоянно ела, пытаясь восполнить едой отсутствие привязанности к ней холодной, но требовательной матери и смягчить свою незащищенность. Ко времени достижения подросткового возраста она была пяти футов и восьми дюймов ростом, но весила почти две сотни фунтов. В этом смысле Каллас так и осталась на всю жизнь незащищенной, и в 1970 году призналась репортеру: «Я никогда не уверена в самой себе, меня постоянно гложут разнообразные сомнения и опасения».
Формальное образование для Марии закончилось к тринадцатилетнему возрасту, когда она закончила восьмой класс манхэттенской средней школы. В этот момент ее мать рассорилась с ее отцом, схватила двух девочек-подростков в охапку и отправилась в Афины. Мать Марии использовала все связи семейства, чтобы попытаться устроить ее для продолжения образования в престижной Королевской музыкальной консерватории. Туда по традиции принимали только шестнадцатилетних, поэтому Марии пришлось солгать относительно своего возраста, поскольку ей к этому времени было только четырнадцать лет. Благодаря ее рослости обман прошел незамеченным. Мария начала учиться в консерватории под руководством известной испанской дивы Эльвиры де Идальго. Позднее Каллас скажет с большим теплом: «За всю свою подготовку и за все мое художественное воспитание как актрисы и человека музыки я обязана Эльвире де Идальго» В возрасте шестнадцати лет она завоевала первый приз в консерваторском выпускном конкурсе и начала зарабатывать деньги своим голосом. Она пела в Афинском лирическом театре во время Второй мировой войны, часто поддерживая материально свою семью в течение этого лихорадочного периода. В 1941 году, в девятнадцатилетнем возрасте, Мария пела свою первую партию в настоящей опере, «Тоска», за баснословную королевскую плату – шестьдесят пять долларов.