Популярность Романовых в народе оставалась высокой, и царь Борис принял решение нанести им удар, не дожидаясь возможных враждебных действий с их стороны. Использован был сценарий, уже успешно отработанный на князьях Иване Шуйском и Фёдоре Шестунове. Казначей Александра Никитича Романова, Второй Бартенев, согласился сыграть в этом деле главную роль. В сундуки боярина были подброшены мешки с разными корешками, которые затем при обыске были торжественно извлечены при свидетелях и объявлены «ведовским кореньем», с помощью которого Романовы намеревались извести царя Бориса и всю его семью. Старшего из Романовых, Фёдора Никитича, насильно постригли в монахи под именем Филарета и сослали под надзор в Антониево-Сийский монастырь близ Архангельска. Монашеский клобук исключал для старшего Никитича возможность вернуться когда-либо ко двору да и вообще к светской жизни. Александр Никитич также был послан в ссылку в Усолье, где его по тайному приказу Бориса Годунова задушили. Его участь разделили Михаил Никитич и Василий Никитич Романовы (один в Перми, другой – в Пелыме). Из опальных сыновей Никиты Романовича выжил только Иван Никитич, возвращенный из ссылки в 1602 г.
Вместе с Романовыми оказались в опале и их родственники: Черкасские, Репнины, Шестуновы, Сицкие. Князя Ивана Васильевича Сицкого для этого специально отозвали с воеводства в Астрахани. Когда-то он местничал с Борисом Годуновым на заре его карьеры. Как выяснилось, Борис Фёдорович не забывал никому и ничего: князь Иван Васильевич был пострижен в монахи, а затем удавлен по приказу царя. Преследованиям была подвергнута и многочисленная челядь Романовых. Около того же времени, вероятно, царь Борис вспомнил и своего невольного соперника, Симеона Бекбулатовича. Бывшему «царю» в подарок от Годунова было прислано вино, выпив которое Симеон неожиданно ослеп.
К моменту опалы Романовых Богдан Бельский был уже прощен Борисом Годуновым и даже назначен главой Аптекарского приказа. В ведении его находились придворные доктора и аптекари. Учитывая, как трепетно относился Борис Годунов к своему здоровью, мы можем констатировать: Бельскому удалось вернуть царское доверие. Богдан Бельский, по отзывам современников, был одним из самых умных людей в окружении царя Бориса. Ссыльный Фёдор Никитич Романов в беседе заявил сопровождавшему его приставу, что в окружении Бориса Годунова совсем не осталось достойных бояр. Единственным исключением он назвал Богдана Бельского: «Не станет-де их дело никоторое, нет-де у них разумново, один-де у них разумен Богдан Бельской, к посольским и ко всем делам добре досуж». Но Борис Годунов, напомним, учился политике у Ивана Грозного, на которого, в свою очередь, огромное влияние оказали слова ссыльного епископа Вассиана Топоркова: «Если хочешь самодержцем быть, не держи у себя советника ни единого, кто бы был мудрее тебя». Поэтому у Богдана Бельского было немного шансов остаться в милости у Бориса Годунова. В 1601 г. на Богдана Бельского одним из докторов, Габриэлем (Гаврилой), был подан донос, из которого следовало, что глава Аптекарского приказа искал способа отравить своего государя: «И Гаврило… сказывал, что Богдан Бельской знает всякие зелья, добрые и лихие, да и лечебники все знает же, да и то знает, что кому добро зделать и чем ково испортить, и для того Богдану у государя блиско быти нелзе. Да тот же Гаврило сказывал… что составлено было зелье до того дни за день, как подносити государю, царю и великому князю Борису Фёдоровичю всеа Русии, и Богдан того зелья государю не подносил, а подносил то зелье, что составлено канун того дни, которого государю поднес… Богдан Бельской обтекарское дело знает гораздо и ведает, чем человека испортить и чем его опять излечить, да и над собою Богдан то делывал, пил зелье дурное, а после того пил другое». По этому доносу Бельский вновь был схвачен; доносчик прилюдно по царскому приказу вырвал ему бороду, после чего Богдан Яковлевич вновь отправился в ссылку. Около того же времени в опале оказался еще один старый соратник Бориса Годунова, думный дьяк Посольского приказа Василий Яковлевич Щелкалов, которому царь так и не простил озвученного в 1598 г. предложения целовать крест Боярской думе.
Расправы над неугодными царю лицами совпали с начавшимся в стране из-за неблагоприятных погодных условий голодом. Ученые-вулканологи предполагают, что виной тому стало страшное, самое сильное (6 баллов по 8-балльной шкале вулканических извержений) за всю историю Южной Америки извержение перуанского вулкана Уайнапутина 19 февраля 1600 г. Подобного масштаба извержения способны вызвать «эффект вулканической зимы» планетарного масштаба: выброс в атмосферу огромного количества вулканического пепла затрудняет проникновение на земную поверхность солнечных лучей и, соответственно, вызывает заметное похолодание климата. Эта глобальная катастрофа особенно сильно ударила по России, и без того находившейся «в зоне рискованного земледелия».