В поисках памяти: Возникновение новой науки о человеческой психике

Здесь нам помогли работы Пола Грингарда – одаренного биохимика, получившего также физиологическое образование, который недавно перешел в Йельский университет с должности директора отделения биохимии исследовательских лабораторий фармацевтической компании Geigy. По дороге в Йель он задержался на год на отделении Сазерленда. Осознав важность возможного нового механизма передачи сигналов в нервной системе, в 1970 году Грингард начал разбираться с метаботропными рецепторами в мозге крысы. Тут произошло одно замечательное совпадение, связавшее Арвида Карлссона, Пола Грингарда и меня на нашем научном пути, который в 2000 году привел нас троих в Стокгольм, где мы разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследование передачи сигналов в нервной системе.

16–3. Этапы работы биохимического механизма долгосрочной памяти. Электрический удар по задней части тела аплизии вызывает активацию интернейрона, который выделяет в синаптическую щель химический посредник серотонин. Преодолев синаптическую щель, серотонин связывается с рецептором на мембране сенсорного нейрона, запуская синтез циклического АМФ (1). Циклический АМФ вызывает отделение каталитической единицы протеинкиназы A (2). Каталитическая единица протеинкиназы A усиливает выделение нейромедиатора глутамата (3).

В 1958 году Арвид Карлссон, великий шведский фармаколог, открыл, что дофамин играет в нервной системе роль медиатора. Затем он показал, что, когда в организме кролика снижается концентрация дофамина, у животного развиваются симптомы, напоминающие болезнь Паркинсона. Когда Грингард стал изучать метаботропные рецепторы головного мозга, он начал с рецептора дофамина и обнаружил, что этот рецептор включает фермент, который увеличивает содержание циклического АМФ и активирует протеинкиназу A в мозге!

Пойдя по их стопам, мы с Джимми Шварцем открыли, что серотонин в ходе сенсибилизации тоже запускает работу циклического АМФ как вторичного посредника. Как мы уже убедились, удар током по задней части тела аплизии вызывает активацию модуляторных интернейронов, которые выделяют серотонин. Серотонин, в свою очередь, на несколько минут увеличивает синтез циклического АМФ в пресинаптических окончаниях сенсорных нейронов (рис. 16–3). Итак, все сходилось: концентрация циклического АМФ остается повышенной примерно столько же, сколько длятся медленный синаптический потенциал, повышение синаптической силы связи сенсорных нейронов с мотонейронами и усиленная поведенческая реакция животного, вызванная электрическим ударом по его телу.

Первое прямое подтверждение того, что циклический АМФ задействован в формировании кратковременной памяти, было получено в 1976 году, после того как в нашу лабораторию пришел постдок из Италии Марчелло Брунелли. Брунелли осуществил проверку того, что повышение концентрации циклического АМФ в сенсорных нейронах, сигналом для которого служит серотонин, приводит к увеличению количества глутамата, выделяемого из окончаний этих нейронов. Мы вводили циклический АМФ непосредственно в сенсорный нейрон аплизии и обнаружили, что это вызывало резкое повышение количества выделяемого глутамата, а следовательно, и силу синаптической связи сенсорного нейрона с мотонейронами. Более того, введение в клетку циклического АМФ вызывало такое же повышение синаптической силы, как при воздействии серотонином на сенсорные нейроны или при воздействии током на заднюю часть тела животного. Этот замечательный эксперимент не только показал роль циклического АМФ в кратковременной памяти, но и дал нам первые сведения о молекулярных механизмах обучения. Теперь, когда мы научились улавливать основные молекулярные компоненты кратковременной памяти, мы могли использовать их для искусственной имитации формирования памяти.

В 1978 году мы с Джимми начали сотрудничать с Грингардом. Нам хотелось узнать, действует ли циклический АМФ на кратковременную память посредством протеинкиназы A. Мы разделили этот белок на составляющие и ввели непосредственно в сенсорный нейрон только каталитическую единицу, которая в норме и осуществляет фосфорилирование. Выяснилось, что эта единица делает то же, что циклический АМФ: усиливает синаптическую связь, увеличивая выделение глутамата. Затем, чтобы лишний раз убедиться, что мы на верном пути, мы ввели в сенсорный нейрон ингибитор протеинкиназы A и обнаружили, что он действительно препятствует увеличению выделения глутамата под действием серотонина. Заметив, что присутствие циклического АМФ и протеинкиназы A не только необходимо, но и достаточно для усиления связи сенсорного нейрона с мотонейронами, мы смогли выявить первые звенья цепи биохимических событий, ведущих к формированию кратковременной памяти (рис. 16–4).