Век генетики: эволюция идей и понятий

Причины, приводящие к амплификации тринуклеотидного повтора неясны. Связь характера мутантного выражения гена с числом повторов дает возможность молекулярной пре- и постнатальной диагностики заболевания. Интересны результаты популяционного и семейного анализа молекулярного статуса FMR1 гена. Тестирование 977 генетически несвязанных индивидов по числу повторов у них и их потомков дало частоту премутации 1 на 510. Однако, некоторые варианты FMR1 гена с числом повторов более 46 не подвергались амплификации в следующем поколении (Reiss, et al., 1994). Это указывает на роль генотипа в контроле генной нестабильности, что хорошо установлено в модельных опытах на дрозофиле.

Молекулярный анализ необычного поведения нестабильных генов, вызванных экспансией тринуклеотидных повторов, интересен с позиций общей и эволюционной генетики. Впервые представление об особом лабильном состоянии наследственных факторов ввел создатель мутационной теории Гуго де Фриз. Его статья, опубликованная в 1913 г. "Типы скрещиваний у энотер" содержит раздел "Гипотеза о лабильных генах". Де Фриз сделал вывод, что помимо активного и неактивного состояния наследственных факторов следует выделять и лабильное состояние. Оно встречается гораздо реже, "находится в причинной связи с процессом мутирования" и характеризует случаи, где наблюдается повышенная мутабильность (Г. де Фриз, 1932, с. 116).

К сходному выводу в начале 50-х годов пришла Барбара МакКлинток в результате анализа супермутабильности у кукурузы (разделы 3.3, 4.6.3). Она впервые связала поведение нестабильных генов с подвижными контролирующими элементами и показала, что эти элементы, в частности Spm, могут находиться в разных динамических состояниях: активном, неактивном и третьем — лабильном или программированном (McClintock, 1965, 1978, 1984; Федорофф, 1984).

Обнаружена молекулярная подоплека разных состояний Spm-элемента. В его промоторной области есть два регуляторных участка, составленные из повторов, которые способны метилироваться и блокировать транскрипцию элемента. Если все блоки повторов деметилированы, элемент неактивен. В лабильном состоянии метилирована только часть повторов, и в зависимости от степени метилирования меняется поведение и характер выражения Spm. Переход элемента из лабильного в активное состояние может происходить в ходе онтогенеза в соматических клетках, а также постепенно — в ряду поколений (Fedoroff, et al., 1995).

Таким образом, и у кукурузы, и у человека нестабильность и появление предмутационных состояний связаны со сходной структурно-функциональной организацией локусов: наличием в их составе блоков повторов, их способностью к метилированию и зависимостью активности гена от уровня метилирования его повторов. Несомненно, что спектр явлений в области медицинской генетики, связанный с неканоническим наследованием будет расширяться. Надеюсь, что проведенный в данной работе концептуальный анализ эволюции взглядов в генетике на наследственность и изменчивость поможет читателю лучше ориентироваться в этой области.

Общее заключение

Настоящая работа посвящена научно-историческому исследованию современной генетики в ее взаимодействии с эволюционной теорией. Основное внимание уделено анализу глубоких революционных изменений в системе взглядов на организацию генома и наследственную изменчивость в процессе перехода от классической к современной генетике. Рассмотрена содержательная сторона ряда новых непредсказуемых открытий, которые привели к концепции динамического генома. На этой основе предложен новый концептуальный подход к организации наследственной системы.

Синтетическая теория эволюции опиралась на моргановское представление о том, что наследственные изменения связаны лишь с мутациями генов, их числа и положения в хромосоме. Развиваемая автором в течение ряда лет концепция исходит из представлений о геноме как системе взаимодействующих между собой информационных макромолекул и существовании разных форм наследственной изменчивости.

Геном естественным образом подразделяется на две подсистемы — облигатных и факультативных компонентов (ОК и ФК), каждая из которых имеет свои особенности изменчивости. Помимо мутационной, следует выделять вариационную и эпигенетическую (эпигенную) формы наследственных изменений. Деление наследственной памяти на постоянную и оперативную, воплощенное в виде генов и генных комплексов, с одной стороны, и множества факультативных элементов, с другой стороны, а также динамический способ хранения и передачи наследственной информации — все это обеспечивает разнообразные неканонические формы и пути наследственной изменчивости и преобразования генотипа, которые не знала или не допускала классическая генетика и базирующаяся на ней СТЭ.