За два месяца до начала войны 55-й иап, где служил Покрышкин, летавший до этого на И-15 и И-153, был перевооружен на «миги». Александр Иванович взлетел на новой машине одним из первых, оценил достоинства, указал на опасный конструктивный дефект, устраненный позднее в серии.
23 июня при разведке переправ через Прут его пара встретила пятерку Ме-109. Отбивая атаку на ведомого, на выходе из пикирования короткими очередями Покрышкин зажег одного из «мессеров». Завороженный видом своего первого поверженного врага, он сам попал под удар немецкого истребителя, но ушел на бреющем и посадил поврежденную машину на свой аэродром.
Летчик был сбит над Прутом огнем зенитной артиллерии 3 июля, одержав к тому времени не менее 5 побед в воздухе на МиГ-3, проведя десяток штурмовок на И-16 и заслужив. нерасположение комдива, углядевшего в его действиях строптивость. Находясь в санчасти после приземления подбитой машины на лесную опушку, он завел тетрадь, озаглавив ее «Тактика истребителей в бою». Эти заметки, вырезки, схемы стали началом покрышкинской науки побеждать. К сожалению, все это достояние не издано сколько-нибудь полно, но по своему влиянию на судьбы тысяч людей, на сам ход воздушной войны, оно не сравнимо ни с какими другими теоретическими построениями или практическими указаниями. Эта тетрадь была сохранена М. К. Покрышкиной и передана ею в Центральный музей Вооруженных сил.
Вскоре Александр Иванович вновь участвует в боях, вновь вылетает на штурмовку и ведет разведку, и вновь 5 октября его подбивают. Приземлившись в поле, он пытался вывезти свой истребитель на грузовике, но, оказавшись в окружении, был вынужден сжечь его. С боями во главе группы красноармейцев летчик вышел к своим.
Фронтовая слава Покрышкина опередила его официальное признание. По возвращении в часть ему поручают переучивание молодежи с И-16 на МиГ-3, и по личному распоряжению командира полка В. Иванова он знакомит пополнение с тактическими находками, автором которых был сам: с разомкнутым боевым порядком, с прицельной атакой сверху на большой скорости — так называемым «соколиным ударом», с эшелонированием по высоте.
В ноябре 1941 года в сложнейшем полете в условиях ограниченной видимости, когда нижняя кромка облаков опускалась до 30 метров, в районе Новочеркасска ему удалось обнаружить танковую группу Клейста. От каких потерь избавили тогда Красную Армию мастерство и зоркость одного из ее летчиков! Значимость совершенного им была слишком очевидна, и Покрышкин получил за свой поиск первую награду — орден Ленина.
В июне 1942 года, когда 55-й иап стал 16-м гвардейским, а эскадрилья, где летал Покрышкин, была перевооружена на истребители Як-1, на новой машине он сбил очередной Ме-109 в первом же боевом вылете. В конце декабря, до вывода полка на переформирование, Покрышкин сбил на «яке» не менее 7 самолетов противника (2 Ю-88, Ме-110, 4 Ме-109). Весьма характерным для него был перехват над Кропоткином, когда, взлетев во главе пятерки, он лично сбил 3 Ю-88, еще два Ме-110 сбила пара А. Федорова. По приземлении Покрышкиным было доложено, что каждый из летчиков, участвовавших в вылете, сбил по одному самолету противника.
Однако самыми страшными для него оказались не «мессеры» и «Юнкерсы», не туманы и зенитки, а зависть и злобная мстительность. Давняя недружественность штурмана полка Н. Исаева, ставшего командиром в конце 1942 года, помноженная на угодливую подлость, чуть было не стоили Покрышкину жизни: его вывели за штат полка, отозвали представление к званию Героя Советского Союза, исключили из партии, направили дело в трибунал. И ведь речь шла о летчике, проведшем полтора года в непрерывных боях, совершившем около 400 боевых вылетов и фактически сбившем в воздухе около 20 самолетов противника!
Любовь медсестры Маши, встреченной им летом 1942 года и ставшей впоследствии его женой, спасла Покрышкина от отчаяния, а заступничество вернувшегося из госпиталя комиссара полка М. Погребного избавило от неправедного суда.
Переучившись в 25-м запасном авиаполку и в марте 1943 года получив в Тегеране «Аэрокобры», 9 апреля полк приступил к боевой работе с Краснодарского аэродрома. Начиналась Кубанская эпопея.