В октябре 1919 года совместно с Евгением Преображенским написал выдержавшую впоследствии более 20 переизданий книгу «Азбука коммунизма». В мае 1920 года написал (частично в соавторстве с Георгием Пятаковым) работу «Экономика переходного периода».
В целом работы Бухарина 1918–1921 годов написаны под сильным впечатлением от практики «военного коммунизма», связанного с широким применением внеэкономического принуждения в экономике страны.
Подводя итоги своим наблюдениям за деятельностью Бухарина, Ленин дал ей следующую характеристику, впоследствии получившую широкую известность: «Бухарин не только ценнейший и крупнейший теоретик партии, он также законно считается любимцем всей партии, но его теоретические воззрения очень с большим сомнением могут быть отнесены к вполне марксистским, ибо в нём есть нечто схоластическое (он никогда не учился и, думаю, никогда не понимал вполне диалектики)».
Еще в марте 1919 года Бухарин был избран кандидатом в члены Политбюро ЦК ВКП(б), а в июне 1924 года — членом Политбюро, которым он оставался до ноября 1929 года. Эти годы — пик его партийной карьеры. В 1919–1929 годах он занимал пост члена Исполкома Коминтерна и его президиума. В 1928 году был избран действительным членом АН СССР.
После смерти Ленина он стал кумиром прежде всего партийной молодежи, которая тянулась к Бухарину после заката звезды Троцкого в 1925 году. Веселый, шумный, заражавший большевистскую молодежь своей неуемной энергией и энтузиазмом, Бухарин был единственным чистым интеллектуалом среди большевистских вождей.
В союзе Сталин — Бухарин первый занимался организационно-аппаратными вопросами, а Бухарин — теорией марксизма, пропагандой, экономической программой, Коминтерном. Коренные расхождения их наметились в социально-экономической политике: Бухарин настаивал на расширении НЭПа, а Сталин — на его свертывании, на проведении ускоренной индустриализации и насильственной коллективизации. Бухарин предлагал эволюционный путь, когда кооперация и общественный сектор (многоукладная экономика) будут постепенно экономически вытеснять индивидуальное хозяйство, а кулаки не будут подлежать устранению как класс, а будут постепенно уравнены с остальными жителями деревни. В опубликованной в «Правде» статье «Заметки экономиста» Бухарин объявил единственно приемлемым бескризисное развитие аграрного и индустриального сектора, а все другие подходы (в первую очередь сталинский) — «авантюристическими». Это, однако, противоречило курсу Сталина на всеобщую коллективизацию и индустриализацию. Политбюро осудило выступление Бухарина, а тот в полемике в ответ на требование генерального секретаря «прекратить линию торможения коллективизации» назвал Сталина «мелким восточным деспотом».
После разгрома «новой оппозиции» в 1927 году Бухарин и его сторонники были обвинены в «правом уклоне», т. е. в противодействии «раскрестьяниванию», «защите кулака».
В ноябре 1928 года Пленум ЦК назвал позицию Бухарина, Рыкова и Томского «правым уклоном». В 1929 году Сталин заявил, что «вчера ещё личные друзья, теперь расходимся с ним в политике». Пленум 1929 года завершил «разгром группы Бухарина», а сам Бухарин был снят с занимаемых постов. 17 ноября 1929 года он был выведен из Политбюро ЦК. Вскоре часть поддерживавших позицию Бухарина членов Коммунистического Интернационала, возглавляемых выходцами из американской компартии, были исключены из Коминтерна, образовав «Международную коммунистическую оппозицию». Но сам Бухарин уже через неделю признал свои ошибки и заявил, что будет вести «решительную борьбу против всех уклонов от генеральной линии партии и, прежде всего, против правого уклона».
Бухарин считался наряду с Лениным, Троцким и Луначарским одним из самых эрудированных представителей большевистской партии после её прихода к власти. Бухарин свободно владел французским, английским и немецким языками.
С 1934 года до второй половины января 1937 года занимал пост главного редактора газеты «Известия». В феврале 1936 года был командирован партией за границу для перекупки принадлежавшего Немецкой социал-демократической партии архива Карла Маркса и Фридриха Энгельса, который был вывезен в ряд стран Европы после прихода к власти в Германии нацистов.
С именем Бухарина были связаны надежды части интеллигенции того времени на улучшение политики государства по отношению к ней. Тёплые отношения связывали Бухарина с Максимом Горьким; его помощью в конфликтах с властями пользовались Осип Мандельштам и Борис Пастернак. В 1934 году Бухарин выступил на I съезде советских писателей с речью, где исключительно высоко ставил Пастернака, а также критиковал «комсомольских поэтов». Бухарин участвовал в посмертной кампании против Есенина и «есенинщины», его участие в ней во многом определялось внутрипартийной борьбой с Троцким, который выступал с положительными оценками творчества Есенина.