Расположен на высоком берету реки Оки в месте ее впадения в Волгу. Основан в 1221 году, при закладке Нижнего Новгорода благоверным великим князем Георгием Всеволодовичем, при святителе Симоне, епископе Владимирском. Монастырь был создан как оплот православия, для распространения благой вести о Христе в языческих землях. В 1229 году монастырь подвергся нападению мордовского князя Пургаса. Не сумев завладеть самим городом, Пургас обрушил свой гнев на монастырь – до основания разорил его, предав огню все монастырские строения, бывшие на тот момент деревянными.
Так, монастырь опустел более чем на сто лет. В середине XIV в., как гласит предание, Нижний Новгород посетил ближайший помощник князя Дмитрия Донского митрополит Московский и всея Руси Алексий, причисленный впоследствии к лику святых. По летописям известно, что в 1357 году он направлялся в Золотую Орду предстателем за землю Русскую и, согласно легенде, остановился в Нижнем Новгороде на отдых возле источника, близ разрушенной Богородицкой обители, дабы совершить скромную трапезу и утолить жажду. Печальное зрелище разоренного монастыря не оставило святителя Алексия равнодушным, и он дал обет Богу: в случае успешного своего возвращения восстановить здесь обитель в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. Из Орды митрополит Алексий был отпущен «с великой честью», так как исцелил от слепоты супругу татарского хана Джанибека Тайдулу, избавив тем самым Русь от нового разорительного набега. Исполнился, как только стало возможным, и данный святителем обет: заботами архипастыря возведена была церковь Благовещения в Нижегородском Благовещенском монастыре, а сама обитель стала возрождаться.
Белокаменная церковь Благовещения была построена в 1370 и освящена в 1371 году. Простояла она до XVII в. В период своего устроения это был третий каменный храм в Нижнем Новгороде (после Спасского и Архангельского соборов в Нижегородском кремле). В XIV в. монастырь возводился фактически заново.
Святитель Алексий даровал братии возрожденной обители образ Корсунской Божией Матери византийской работы, привезенный им из Москвы. По преданию, эта икона была списком, написанным в 993 году греческим иеромонахом Симеоном с древнего образа Богородицы, сотворенного в Корсуни самим святым апостолом и евангелистом Лукой. Именно эта икона почиталась главной святыней Благовещенского монастыря, пребывая в Алексиевской церкви (храм этот, известный с конца ХVII в., впоследствии перестраивался и освящался на ином месте в стенах обители). Образ пропал в годы Советской власти.
Монастырь начал расти и процветать. Великие князья Суздальские и Нижегородские даровали ему земельные владения, снабжали насельников всем необходимым. Многие светские и духовные лица жертвовали на устроение этой иноческой обители, становясь ее покровителями, защитниками и благотворителями. Со времени возобновления монастыря он стал принадлежать к Дому митрополитов Московских, а с учреждением патриаршества (1589 году) именоваться «домовым Патриаршего дома монастырем», то есть ставропигиальным.
Большой урон монастырю наносили пожары, случались оползни и обвал горы, в уступе которой обустроились и обитель, и Благовещенская слобода (поврежденные отчасти постройки удавалось успешно восстанавливать).
Являясь своеобразным центром распространения церковной культуры и просвещения, к концу XIX в. Благовещенский монастырь имел обширную библиотеку, в которой сохранялись рукописные и старопечатные книги XVI–XIX вв. Среди уникальных творений в этом собрании современники отмечали следующие: переплетенный сборник с подлинной черновой рукописью патриарха Гермогена, напрестольное Евангелие 1575 года, Церковный Устав, писанный в 1607 году, Апостол, печатанный в 1694 году, а также уникальная нотная книга на пергаменте – Кондарь (Кондакарь) конца XI в., с песнопениями, положенными на азбучно-крюковые ноты.
В храмах монастыря находились подлинные святыни. Наряду с древней иконой Корсунской Божией Матери были: образ Богородицы «Скоропослушница», который считался единственным из сохранившихся в России списков, также написанных евангелистом Лукой; икона святого Алексия Митрополита (с частью его мощей), датируемая концом XV в.; образы Иверской и Смоленской Божией Матери; икона святого Иоанна Лествичника с изображением святого Иоанна, указующего братии лестницу на небо, где одни представлены восходящими по ней (праведники), а другие – низверженными с нее.
Благовещенский монастырь оставался в управлении Патриаршего дома и после учреждения в Нижнем Новгороде в 1672 году самостоятельной епископской кафедры. Лишь в начале XVIII в., с упразднением патриаршества, монастырь перешел в ведение Святейшего Синода, став домовым Синодальным с 1721 года.
Число живущих в монастыре насельников в XVIII в., вплоть до реформы 1764 года, было около 50–60 человек.