Святитель Дионисий был в 1384 году возведен Патриархом Константинопольским в сан Митрополита всея Руси. Но обратно в Москву не вернулся: заехав в Киев по дороге из Константинополя, он был пленен литовским князем – в отместку московскому князю за низложение бывшего митрополита Киприана. Здесь, проведя год в заточении, святитель Дионисий скончался 15 октября 1385 года, так и не взойдя на кафедру архипастыря Руси. Он был погребен в Антониевой пещере родного Киево-Печерского монастыря. Православная церковь причислила митрополита Дионисия к лику святых.
Нижегородская Печерская обитель в последующие столетия продолжала расти и укрепляться, переживая различные времена – и запустения, вследствие вражеских набегов и иных бедствий, и возрождения. Князья и знатные люди вносили значительные вклады на помин души в монастырскую казну: жертвовали не только денежные средства, но и земли, охотничьи, бортные, рыболовные угодья, села. Простой люд также нес свою посильную лепту в Печерский монастырь.
Не раз богатая и процветающая обитель разорялась вражескими набегами. Дважды – в 1378 и 1379 годах – Нижний Новгород, а вместе с ним и Печерский монастырь, были сожжены дотла. Известно разорение монастыря 1550 года. Лишь взятие Казани Иоанном Грозным ликвидировало опасность постоянных татаро-монгольских набегов. После этого в истории монастыря начался период активного каменного строительства. Благодаря пожертвованиям и вкладам государей Ивана Васильевича (Грозного) и Федора Иоанновича к концу XVI в. на крутом волжском склоне стояло уже несколько каменных храмов, среди которых выделялся красотой и величием пятиглавый Вознесенский собор. Исторические хроники перечисляют шесть каменных церквей в Печерском монастыре того времени (тогда как в самом Нижнем Новгороде их было только три). Возвышалась каменная колокольня, имелись также деревянные и каменные кельи, поварня, больница, погреба, сушила и другие постройки. Территория монастыря была обнесена высоким деревянным частоколом со святыми воротами. Внизу, под горой, располагались пристани и шатровая деревянная церковь во имя святителя Николая Чудотворца.
Однако в 1597 году весь архитектурный ансамбль был уничтожен гигантским оползнем. В горе выше обители стала шириться огромная трещина, длиной почти на версту. Архимандрит Трифон, управлявший тогда монастырем, заблаговременно вывел в безопасное место всю братию, приказав унести с собою иконы, ризы, утварь – все, что можно было спасти. Когда в обители нельзя уже было оставаться далее, архимандрит взял крест и чудотворный образ Божией Матери Печерской и вышел со священным собором, творя молебное пение. Подточенный родниками кусок горы с треском и грохотом начал оседать вниз, вместе с растущим лесом. Суда, стоявшие у берега, оказались отброшенными далеко на сушу. Были разрушены храмы обители, службы, кельи, но никто из людей не пострадал.
При обвале горы, на третий день после катастрофы, обретены были нетленные мощи схимонаха Иоасафа, подвизавшегося в Печерской обители и почившего приблизительно за 30 лет до обрушения горы. Спустя год для почитания святых мощей и «поминовения ради усопших братий» была сооружена деревянная церковь в честь Преображения Господня, остававшаяся на прежнем монастырском месте, в то время как саму обитель Печерскую принялись восстанавливать не на старом участке, а ближе к городу. Позднее вместо деревянного храма, пережившего пожары, воздвигли каменный. Это произошло в 1790–1794 годах. В 1993 году преподобный Иоасаф Печерский был прославлен в лике местночтимых святых Нижегородской епархии.
Работы по новому обустройству монастыря производилось поначалу за счет государевой казны, помимо прочих вкладов и пожертвований. Однако длительное время в монастыре возводились только деревянные рубленые здания. На свои прошения о строительстве каменных сооружений монастырские власти обычно получали отказ в московских приказах. Только летом 1631 года началось каменное строительство белокаменного подклета Вознесенского собора. Полноценное каменное строительство с разрешения Москвы началось еще позже. Кроме собора сооружены две каменные шатровые церкви – надвратная в честь Евфимия Суздальского (1645 год) и Успенская церковь (1648 год) с большой общемонастырской трапезной.
До 1927 года в Вознесенском соборе сохранялась главная святыня Печерской обители – икона Божией Матери Печерская. Начиная с 1857 года этот образ ежегодно на время проведения Нижегородской ярмарки переносили в специально построенную для него часовню.