Получив такие квалифицированные пояснения, Фламель приступил к опытам. Более двадцати лет он посвятил попыткам, используя пояснения лиценциата, изготовить философский камень. Он сам пишет об этом периоде так: „В течение двадцати одного года я приготовил тысячу отваров, не с кровью, конечно, что было бы и злом и грехом; я прочел в книге, что философы называли кровью дух минералов, который должен содержаться в металле, в основном солнце, луне и Меркурии (золоте, серебре и ртути), содружества которых я всегда придерживался“. Однако, несмотря на все старания, получить желанный результат не удавалось. После долгих занятий Фламеля осенила простая в своей гениальности мысль — обратиться за пояснениями к соотечественникам автора, ученым-иудеям. В те времена евреи подвергались гонениям во Франции, и большинство их жили в Испании. Посоветовавшись с женой, Фламель решил совершить паломничество к святому Жаку Галисийскому, чтобы получить благословение, а заодно поискать в синагогах Испании какого-нибудь ученого еврея, который смог бы помочь ему понять значение таинственных символов. В путь Николя прихватил с собой копии рисунков из книги. В 1378 г. наш герой отправился в путешествие, которое, как говорят хроники и легенды, изменило всю его последующую жизнь. Выполнив обет перед святым Жаком, Фламель занялся поисками нужного человека, но не преуспел. Настала пора возвращаться. По дороге домой он проезжал через Лион и познакомился с купцом, у которого был друг — врач, иудей по происхождению, принявший христианство. Фламель пожелал познакомиться с этим человеком. Врач, которого звали мэтр Канчес, оказался искушенным каббалистом. Одного беглого взгляда на копии листов из книги ему хватило, чтобы прийти в восторг. Он был вне себя от удивления и радости и сразу спросил, откуда у Фламеля эти копии. Тот ответил, что раскроет этот секрет тому, кто поможет ему расшифровать символы манускрипта, на что Канчес сразу согласился. Он начал объяснять значение эмблем, и слова показались Фламелю очень убедительными. С бьющимся сердцем он слушал откровения ученого-каббалиста, а потом предложил ему отправиться вместе с ним в Париж и закончить толкование, пользуясь оригинальными текстами. Однако в Орлеане мэтр Канчес тяжело заболел и после недели бесплодных усилий Фламеля умер у него на руках. Но главное Николя уже знал. Вернувшись домой, он с удвоенным энтузиазмом взялся за опыты. Прошло три года напряженного труда, в котором Фламелю активно помогала супруга, и вот наконец он получил то, о чем мечтал, — великий камень мудрости.
В своих записях он отметил: „В первый раз, произведя трансмутацию, я применил порошок проекции ко ртути, превратив примерно полфунта этого металла в чистое серебро более высокого качества, чем то, которое добывают в рудниках… Это произошло в понедельник 17 января 1382 года около полудня. Присутствовала только Пернелла“. Вскоре, судя по его записям, он смог превратить ртуть и в золото. На чем основываются эти выводы, неизвестно… Некоторые исследователи отмечают, что именно в этот период благосостояние семьи Фламель резко возросло. Соседи были заинтригованы, видя, что писарь, хоть и преуспевший, начал расходовать значительные средства на благотворительность. В 1407 г. якобы по его заказу был построен дом, в котором Фламель устроил приют для бедных странников. Правда, ходили сплетни, что в приюте проживали алхимики.
Также пожилые супруги, которые уже не надеялись иметь детей, оказывали помощь вдовам и сиротам, основали больницу, пожертвовали крупную сумму на восстановление портала церкви Сент-Женевьев-дез-Ардан, финансировали создание приюта Тридцати пяти. Алхимические опыты Николя Фламель описал в нескольких книгах, которые издавались с 1395 по 1414 г. Однако никому из его последователей не удалось по приведенным в книгах рецептам воссоздать философский камень.
Умер Фламель в 1417 г. и был похоронен рядом с супругой в мавзолее, который построил для нее.
Правда, некоторые утверждают, что эта смерть была всего лишь ловкой инсценировкой, которая должна была скрыть главную тайну Фламеля — его бессмертие.
После смерти алхимика прошло два века. Исследователи решили вскрыть его могилу и обнаружили… что она пуста. В то же время появились интересные свидетельства людей, которые утверждали, что видели Фламеля и его жену в добром здравии. Так, в XVII в. известный путешественник Поль Люка рассказывал о странном случае, который произошел с ним возле мечети в городе Брусса. Якобы тогда он познакомился с человеком, который назвал сеубя лучшим другом четы Фламелей и сообщил, что видел их три месяца назад в Индии. Также он рассказал, что Фламель инсценировал смерть своей жены, а позже и собственную, бежал в Швейцарию, а оттуда отправился странствовать по миру. Если это утверждение правдиво, но в тот момент возраст Фламеля составлял около 300 лет.