Император не оставил без ответа решение Собора. В циркулярной ноте к князьям и государям он опроверг возведенные на него обвинения в еретичестве и смертных грехах и заимствовал у еретиков оружие, которого Западная церковь более всего опасалась. Он указал на извращение деятельности духовенства и на слишком большое увлечение Церкви мирскими делами, ее заботе, главным образом о накоплении громадных богатств. Он, не стесняясь, говорил о том, что всегда намеревался и теперь считает необходимым низвести духовенство до смирения, в каком некогда пребывали апостолы и вся ранняя Христианская Церковь.
И здесь Фридрих нашел поддержку, откуда не ждал. Доминиканец по имени Арнольд выступил с двумя сочинениями в поддержку реформы Церкви, в которых называл Иннокентия IV подлинным Антихристом, а Фридриха — его «праведным гонителем, защитником истинной Церкви».
Людовик Французский с отвращением наблюдал за войной между «двумя мировыми столпами». Полный религиозного пыла король, одержимый стремлением освободить Святую землю, пламенно желал мира в Европе. Кроме того, ему претила мысль о низложении помазанного монарха. Он решительно не одобрял поведение папы и обратился к нему с просьбой отменить лионское решение. Во Франции многие бароны вступили в союз для защиты от посягательства Церкви на светские права. Герцог Бургундский и граф Бретонский заявили, что они требуют обратно отнятую у них клиром судебную власть и настаивают на возвращения разбогатевшего вследствие своей алчности духовенства к бедности первобытной Церкви.
Одновременно и английское духовенство высказало папе свое неодобрение.
Иннокентий оказался в сложном положении. Ему не хотелось иметь в числе своих врагов, наряду с империей, Францию и Англию. Но не мог же он пойти на попятную. Летом 1245 г. Иннокентий заявил, что примет решение на Пасху 1246 г.
Отсрочку папа вытребовал не зря: время, отведенное на размышления, он посвятил организации покушения на жизнь Фридриха. В заговоре участвовали ближайшие соратники императора во главе с зятем папы, Орландо ди Росси. Заговорщики должны были умертвить Фридриха, его сына Энцио и зятя Эдзелино ди Романе Одновременно Райнеро Витербский планировал захватить Сицилию. Но, как всегда, нашлись предатели. Переворот Иннокентия не удался. Однако папа и его сторонники не оставили своих замыслов. Гвельфы под началом Орландо ди Росси захватили верную императору Парму (1247). Им на помощь Иннокентий послал старого врага Фридриха, военачальника и легата Григория Монтелонго. В конечном итоге именно Монтелонго способствовал разгрому под Пармой, самому тяжкому поражению императора. Исправить впечатление не помогла и гибель в ходе военных действий Орландо ди Росси, по словам Фридриха,
Иннокентий организовал новое покушение на жизнь императора. Подкупленный папским легатом личный врач Фридриха приготовил для него отравленную микстуру, и только стечение обстоятельств спасло жизнь пациента. Врач сознался во всем и выдал бумаги, подтверждающие ведущую роль папы. В манифесте, изданном императором, тот рассказывал об этом злодействе святого отца и заявлял о своем намерении
Общество глубоко потрясла попытка папы отравить Фридриха. Авторитет понтифика опасно пошатнулся. Людовик Французский отправил из Акры к папе своего брата с требованием заключить мир с Фридрихом, ибо только его влияние на Востоке могло спасти Гроб Господень. В противном случае король грозил изгнать Иннокентия из Лиона.
Нечеловеческая ненависть Иннокентия к Фридриху II осталась в веках. Один из современников борьбы папы и императора замечал, что, перечитав множество летописей, он нигде не нашел такой упорной, такой ожесточенной злобы. Понтифик не собирался менять свою политику, недвусмысленно заявив одному из приближенных кардиналов:
Иннокентий в 1249 г. придал кардиналам, выбирающим папу, особое положение. Они получили преобладание над епископами и архиепископами и даже патриархами. В знак отличия папа даровал им знаменитую «красную шапку». Скоро все облачение кардиналов стало красного цвета — так называемый «пурпур кардиналов».
Противостояние между «двумя мировыми столпами» вступило в решающую стадию, но 13 декабря 1250 г., в разгар борьбы, Фридрих умер. Глава Римской церкви с торжеством, мало подобающим наместнику Христа, восклицал по этому случаю: