Владение империей и одновременно итальянскими землями погубило Фридриха II. С одной стороны, итальянские города, с которыми он боролся, возненавидели его как немца и как тирана и сплотились вокруг Св. Престола. С другой — могущественные князья Германии стремились сделаться самостоятельными государями и желали падения императора-итальянца.
Смерть и завещание Фридриха возвратили Церкви многие ее права, но не удовлетворили папскую курию, которая теперь стремилась стереть с лица земли весь штауфенский «род еретиков и антихристов». Войска папы под предводительством воинственного Райнеро Витебровского безжалостно вырезали отряды немцев, находившихся в Центральной Италии. Иннокентий IV не признал сына Фридриха Конрада IV германским королем и организовал покушение на его жизнь. Только благодаря недоразумению молодой Гогенштауфен избежал удара кинжалом, нацеленного клириками, но были убиты его внебрачный сын вместе с матерью.
19 апреля 1251 г. Иннокентий вернулся в Италию, но увидел совсем не ту страну, которую он покинул. С горечью он должен был признать, что великая цель Гильдебранда и Иннокентия III — привести весь итальянский полуостров под пастырский жезл св. Петра — оказалась недостижимой. Папа отправился дальше в Перуджу, чтобы собрать силы для покорения Вечного города и в октябре 1253 г. вошел в Рим. Там он, однако, продержался недолго: вскоре его изгнали восставшие горожане.
Угрожая папе, Конрад Гогенштауфен завоевал почти всю Южную Италию. Он уже планировал двинуться на север, чтобы навести порядок в Германии, когда 21 мая 1254 г. умер в военном лагере на границе Апулии. Иннокентий тут же пустил слух, подхваченный гвельфами, о том, что брата погубил побочный сын Фридриха, Манфред, приказав своему приспешнику-врачу поставить несчастному отравленный клистир. Лишь после смерти Конрада IV Иннокентий признал королем Сицилии его сына Конрадина под опекой дяди Манфреда. Обращение Елизаветы Баварской, вдовы Конрада IV и матери Конрадина, с просьбой принять мальчика под свое покровительство — аналогичное тому, с каким пятьюдесятью годами ранее к Иннокентию III обратилась Констанция Отвильская, — папа презрительно отверг.
С несгибаемым упорством Иннокентий стремился отобрать у наследников Фридриха II Южную Италию и Сицилию. Считая себя сюзереном этих территорий, он последовательно предлагал их братьям Людовика IX и английским принцам. Но Ричард Корнуэльский, Карл Анжуйский и Эдмунд Ланкастер один за другим отказались от нее, опасаясь трудностей вооруженной борьбы с Манфредом.
Понтифик считал возможным вмешиваться в семейные дела королей: рассматривая матримониальный союз Арагона и Сицилии как политическую угрозу для Папской области, он отказался благословить брак наследника арагонского престола принца Педро с дочерью Манфреда Констанцией.
Вражда к Гогенштауфенам настолько заслонила другие грани деятельности этого папы, что всё, не относящееся к противостоянию Иннокентия и Фридриха, часто остается как бы «за кадром». Тем не менее папу живо интересовали и другие насущные вопросы. Иннокентий пришел в ужас от реальной возможности крушения Латинской империи. Константинополь — Второй Рим — снова отшатнулся от истинной веры. Для возобновления начатых некогда переговоров с Никеей Иннокентий IV направил письмо болгарскому царю Коломану Асеню, в котором выражал согласие созвать для решения всех спорных вопросов Вселенский собор с участием греческого и болгарского духовенства. Папа не оставлял планов о подчинении Восточных церквей. Планировались масштабные переговоры с яковитами и несторианами. В булле «Cum hora undecima» он перечислил народы, к которым должны идти монахи-миссионеры. Кроме мусульман и язычников, это греки, сирийцы, армяне, грузины, копты, марониты, несториане и другие. Миссионерская деятельность затронула и далекую Русь[63]. В 1249 г. Иннокентий IV предложил Даниилу Галицкому королевскую корону, но князь отказался, сказав:
Для борьбы с Ордой реальной поддержки братья не получили и во второй половине 50-х гг., прервав связи с Римом, Даниил был вынужден подчиниться власти монголов.