Виролюция

Каковы же последствия для медицины того факта, что метиловая группа может присоединяться к цитозину, гистоны хромосомы могут ацетилироваться, а регуляторная молекула РНК — активироваться? Каковы с медицинской точки зрения последствия возможности включения факторов, провоцируемых окружающей средой, не изменяющих ДНК, но способных контролировать работу генома? Насколько важной окажется эпигенетика для лечения болезней, если ученые найдут способ заставить эпигенетические механизмы работать нужным образом? В марте 2009 года я посетил свою альма-матер, Медицинскую школу Шеффилда, чтобы взять интервью у доктора Джерри Уилсона — представителя растущей армии медиков, склонных использовать эпигенетические методы в своей практике.

Уилсон применяет эпигенетические методы при лечении аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита. Как знают уже многие пациенты, страдающие ревматическим артритом и анкилозным спондилитом, революционная новая терапия, использующая лекарства, известные как супрессоры ТНФ (туморный некрозисный фактор), совершенно изменила подход к лечению их болезней. ТНФ — это вещество, выделяемое белыми кровяными клетками. Он играет важную роль во многих процессах, происходящих в человеческом теле, — в частности, при воспалениях, являющихся следствием аутоиммунности. ТНФ-ген контролируется контролирующей последовательностью известной как ТНФ-промоутер. Работая в Шеффилде с 1991 по 1995 год над завершением докторской диссертации, Уилсон исследовал генетические последовательности ТНФ-промоутера. Уилсон верит — в подтверждение эпиграф к этой главе, — что у медицинской эпигенетики большое будущее.

— Все клетки нашего тела имеют одинаковый набор ДНК, — говорит он. — Они различаются только тем, какой набор генов в них работает. Механизм, управляющей процессом экспрессии генов, — эпигенетический. Нарушение нормальных эпигенетических установок — одна из причин развития раковых опухолей. Среди них провокация рака курением. По-видимому, определенные составляющие табачного дыма могут стимулировать производство регуляторных РНК, вызывающих отключение генов, которые подавляют развитие раковых опухолей.

В конце семидесятых годов прошлого века Холлидей и его студент Пью задались вопросом: не вызывают ли рак нарушения процесса метилирования? В 1978 году Пью выдвинул эту идею[159], а годом позже Холлидей опубликовал более подробную статью о «новой теории карциногенеза»[160]. В сути своей идея Холлидея и Пью была такой: если ДНК повреждается и затем восстанавливается, но уже без присоединенной метильной группы, это может нарушить контроль за нормальной экспрессией генов. Много лет спустя, характеризуя свои ранние идеи, Холлидей ярко и точно описал сущность рака с генетической и эпигенетической точек зрения[161].

По словам Холлидея, рак меняет вид и поведение нормальных клеток — то, что биологи называют «фенотипом». Процесс этот постепенен, на промежуточных стадиях некоторые черты нормальной клетки еще сохраняются. Но в конце долгого процесса преобразований клетка полностью теряет черты нормальной и начинает бесконтрольно размножаться. При этом теряется генетическая стабильность. Это очевидно при взгляде на ядро раковой клетки, где встречается полиплоидия и прочие генетические ненормальности. Эпигенотип — общая картина эпигенетических процессов внутри клетки — тоже полностью нарушен. Мощный у нормальной клетки механизм эпигенетического управления у клетки раковой теряет контроль над генами.

Холлидей взглянул на процесс развития рака с эволюционной точки зрения. Ведь когда одна либо несколько клеток «сошли с колеи» и стали бесконтрольно размножаться — они вступили на путь «эгоистической эволюции», а естественный отбор, конечно же, выбирает как раз клетки с наибольшими ненормальностями. С тех пор в тысячах исследований была подтверждена связь между нарушениями эпигенетического контроля и раком. Теперь хорошо известно, что нарушения метилирования — чрезмерное деметилирование одних частей генома и чрезмерное метилирование других — характерны для многих видов рака. Они приводят к ошибочной активации онкогенов, к отключению генов, подавляющих развитие рака, либо к тому и другому вместе.

Эти находки подтолкнули к более широкому исследованию нарушений различных эпигенетических механизмов при развитии рака. Как оказалось, при раке не только нарушается метилирование — но возможны изменения процесса ацетилирования гистонов, РНК-интерференции и импринтинга, упоминавшихся выше. Например, у детей, страдающих синдромом Беквита-Видемана, тысячекратно повышен риск развития злокачественных опухолей детского возраста — таких, например, как опухоль Вильмса (рак почек). В настоящее время ученые исследуют эпигенотипы различных видов рака, включая рак груди, легких, пищевода, желудка, толстой и прямой кишок, различных форм лейкемии и многих других злокачественных опухолей, поражающих кровь и лимфатическую систему, например, таких архетипических форм рака, как лимфома и миелома.