Виролюция

Чтобы понять перспективы эпигенетики в медицине, нужно усвоить несколько простых и взаимосвязанных вещей. За пару последних десятилетий медики изо всех сил старались научиться изменять экспрессию генов, но это оказалось слишком трудным. Теперь мы знаем: экспрессию генов контролируют различные эпигенетические механизмы, на которые может влиять окружающая среда. А медицинские препараты и курсы лечения как раз и действуют таким образом, что меняют химический состав окружающей клетку среды. То есть напрашивается вывод, что возможно создать препараты, влияющие на эпигенетические механизмы. Думая об этом, я снова и снова повторял про себя вопрос, заданный мною доктору Кварреллу: «Что будет, если мы сможем свободно отключать и включать отдельные гены?»

Предположим, что посредством терапии будут отключены гены BRCA1 и BRCA2, увеличивающие риск рака груди, либо ген HLA В27, играющий ключевую роль в развитии анкилозного спондилита, либо гены DRB1, DQA1 и DQB1, подвергающие человека риску развития диабета, либо гены HLA-DQ2 и HLA-DQ8, делающие человека склонным к заболеванию целиакией? А если бы мы знали, как включать защитные гены, тем либо иным образом полезные для организма? Наше углубляющееся знание эпигенетики (возможно, вкупе с генной терапией) способно помочь в лечении болезней, обусловленных HERV, LINE или Alu-повторами и тысячами мутаций, вызывающими наследственные заболевания, да и в тысячах обычных заболеваний, с которыми каждодневно приходиться справляться докторам.

Здесь уместно вспомнить результаты исследования, вселившие в доктора Кваррелла надежду на излечение его пациентов, страдающих болезнью Хантингтона. Они были опубликованы в 2000 году Ямамото, Лукасом и Хеном из Центра нейробиологии и поведения Колумбийского университета. К тому времени генетическая подоплека болезни Хантингтона была полностью разъяснена, определен и назван «хантингтином» основной ген, ответственный за нее, найдено и точное положение его в четвертой хромосоме, локализована мутация в этом гене, определена и природа мутации — слишком большое число CAG-повторов. Если у человека при рождении от шести до тридцати четырех повторов, он будет здоровым. Но при более чем сорока повторах болезнь практически неизбежна, несмотря на присутствие здоровой версии хантингтина. И чем больше число повторов, тем меньше возраст, с которого начинается развитие болезни. Вообще говоря, известен целый ряд обладающих сходными чертами болезней, обусловленных CAG-повторами. Этот ряд включает восемь прогрессирующих неврологических заболеваний, таких, как Х-сцепленная бульбарная спинальная мышечная атрофия и спинноцеребральная атаксия. Возможно, если мы научимся лечить одну из них — сможем лечить и все остальные.

Основываясь на сложной искусственной системе, позволяющей включать и отключать мутировавший ген, группа Ямамото произвела эксперимент на мышах. Когда мутировавший ген включали, у мышей развивалась патология наподобие болезни Хантингтона со всеми ее физическими проявлениями. Когда же ген отключали, патология исчезала, а с тем улучшалось и физическое состояние. Но механизм отключения не был эпигенетическим. Пять лет спустя две сотрудничающих группы исследователей из Программы генетических исследований (университет Айовы) и Национального института сердца, легких и крови (Национальный институт здравоохранения США, Вифезда) сделали важный следующий шаг, рассмотрев РНК-интерференцию в качестве управляющего механизма.

Позволю себе напомнить: РНК-интерференция — это эпигенетический механизм, работающий посредством взаимодействия небольшой молекулы РНК с определенной транспортной РНК, то есть молекулой, переносящей код от гена в ядре до производящей белки структуры вне ядра. Промоделировав на мышах болезнь Хантингтона, исследователи показали: РНК-интерференция, направленная против транспортной РНК, переносящей код от мутировавшего гена, сильно понижала концентрацию этих РНК и тем уменьшала экспрессию кодируемых дефектным геном протеинов. И поскольку РНК-интерференция чрезвычайно избирательна, на экспрессии нормального хантингтина она никак не сказывалась. Понижение экспрессии дефектного гена привело к значительным изменениям в пораженном мозге лабораторных мышей и в культурах тканей. Исследователи установили: «Отключение дефектного гена хантингтина положительным образом повлияло на поведение и нейропатологические ненормальности, ассоциированные с болезнью Хантингтона». И заключили: «Наши данные позволяют с уверенностью заключить о перспективности применения РНК-интерференции для лечения болезни Хантингтона и дают основу для разработки такого применения»[164].