Виролюция

Затем разговор пошел об узкой специализации Кваррелла, его «экологической нише» в клинической генетике: болезни Хантингтона. Это нейродегенеративное заболевание названо так в честь впервые описавшего его в 1872 году американского доктора Джорджа Хантингтона. В Западной Европе оно встречается в среднем у семи человек из ста тысяч. Проявляется болезнь Хантингтона в зрелом возрасте, в тридцать — сорок лет, и вызывает порывистые, хаотические, неуправляемые движения конечностей и тела, называемые «хореей». По мере развития болезни проявляются симптомы, сходные с симптомами болезни Паркинсона, обычно сопровождаемые когнитивными нарушениями, также развивающимися и усугубляющимися со временем. Заниматься болезнью Хантингтона Кваррелл начал в 1980-х годах, когда ученые из Бостона впервые обнаружили мутацию в последовательности ДНК четвертой хромосомы, приводящую к развитию болезни. Кваррелл тогда получил место лабораторного ассистента, и его задачей был поиск мутаций четвертой хромосомы у семей, где наблюдалась болезнь Хантингтона. В 1993 году был наконец идентифицирован мутировавший ген, получивший название «хантингтин».

Я спросил Кваррелла, какова роль этого гена.

— Ах, если б мы это знали!.. Тогда бы мы существенно продвинулись в понимании этой болезни и ее лечении. Идентифицировав хантингтин, мы выяснили, что он содержит последовательность CAGCAG, повторенную несколько раз. CAG кодирует аминокислоту глютамин. Так что производимый белок содержит цепочку из последовательно расположенных глютаминов (полиглютаминовый трек). При болезни Хантингтона он увеличивается и теряет стабильность. До экспериментов с клонированием традиционно мыслящие генетики считали: мутация хантингтина из тех, которые дают гену новую функцию, — иными словами, они думали, что мутировавший ген кодирует белок, действующий не совсем обычным образом. Поэтому ваш вопрос целиком закономерен. В самом деле, какова же нормальная роль хантингтина? Кажется, он участвует во многих клеточных процессах. Но выяснить, какие именно процессы могут приводить к патологии, не удалось. Учтите: экспрессия хантингтина происходит в каждой клетке. Дегенерация нейронов в центральной нервной системе при болезни Хантингтона избирательна: некоторые нейроны мозга повреждаются в первую очередь, некоторые же почти не затрагиваются. Пациент долгое время выглядит совершенно здоровым — а затем, когда его нервные клетки поражаются все сильнее и со временем начинают умирать, в буквально смысле дегенерирует. На поздних стадиях болезни проявляются следствия гибели большого числа нейронов.

— Это похоже на бомбу замедленного действия, начинающую повреждать нейроны лишь в определенном возрасте. Наводит на мысли, что болезнь как-то связана с развитием эмбриона.

— Несомненно, хантингтин связан с развитием эмбриона. Но это не совсем относится к нашей теме. Когда стали проводить эксперименты с клонированием, сразу попробовали отключить хантингтин. Проводили эксперименты на мышах, отключили обе копии гена — и зародыш, лишенный хантингтина, погиб в утробе. Так что хантингтин важен для развития эмбриона. Но что именно он делает — пока непонятно.

— У многих живых существ встречается этот ген?

— У очень многих — вплоть до рыб. Но болезнь развивается только у человека.

В настоящее время Кваррелл — активный участник Европейского проекта по изучению болезни Хантингтона, нацеленного на выяснение роли хантингтина в человеческом организме. Непосредственная задача проекта: собрать данные о десяти тысячах пациентов со всей Европы, свести их в единую базу. Данные эти должны включать результаты генетического обследования, исследования проявлений болезни, а также лекарственной терапии.

Наконец я задал Кварреллу вопрос, относящийся не только к болезни Хантингтона, но и к большому числу упомянутых в этой книге болезней (и к гораздо большему числу не упомянутых):

— Что изменилось бы для вас, клинического генетика, если бы вы могли свободно отключать и включать отдельные гены?

— В этом направлении уже проделана кое-какая работа, — ответил Кваррелл. — Исследователи воспроизвели мутацию хантингтина у трансгенной мыши и создали нечто вроде управляющего механизма, позволяющего включать либо выключать мутировавший ген. Рассматривалось две группы мышей с мутацией хантингтина. У одной мутировавший ген был отключен через восемнадцать недель. Со временем у мышей группы с включенным геном заболевание развивалось и дальше, приводя к сильной дегенерации, у мышей же с отключенным геном наблюдалось существенное улучшение[134]. Это обнадеживающий результат.

— Полагаю, если удастся отключить мутировавшую копию гена, то другая копия, нормальная, возьмет на себя ее функции?

— Здесь речь идет об ингибиторах РНК. Проблема в том, что если вы захотите отключить хантингтин, то можете с равной вероятностью отключить и нормальный ген, и мутировавший. В общем, перед нами задача научиться отключать нужный ген.

В следующих двух главах мы рассмотрим возможность именно такой процедуры — возможность избирательного отключения нужного гена.