Латиняне, бежавшие в 1182 году из Константинополя от учиненного там погрома, явились на Запад в свои государства и, рассказав об ужасах пережитого испытания, просили отомстить за оскорбление и убытки. Особенно были раздражены торговые итальянские республики, понесшие крупные финансовые потери. Представители некоторых знатных византийских фамилий, преследуемые Андроником, также убежали в Италию и побуждали итальянские правительства к открытию военных действий против Византии.
Между тем западная опасность для Восточной империи продолжала расти. Фридрих Барбаросса устроил брак своего сына и наследника Генриха с наследницей Сицилийского королевства Констанцией; о помолвке объявили в Германии за год до смерти Андроника. Это было очень важным событием, так как после смерти Фридриха его наследник присоединял к владениям германского государя Неаполь и Сицилию. Этим самым для Византии из двух отдельных врагов создавался единый страшный враг, политические интересы которого уже никак не могли примириться с интересами Восточной империи. Весьма вероятно даже, что брачный союз с норманнским королевским домом имел целью создать для западного императора в сицилийском государстве опорный пункт для его замыслов против Византии, чтобы при помощи норманнов легче было завоевать «королевство» греков. По крайней мере, один западный средневековый историк32 пишет: «Император, враждебный королевству греков, старается соединить дочь Рожера, короля Сицилии, со своим сыном».
Современный Андронику сицилийский король Вильгельм II, пользуясь внутренними замешательствами в Византии, подготовил против нее обширную экспедицию, целью которой было, конечно не только отомстить за погром 1182 года или помочь какому-то подозрительному претенденту на византийский трон, а завладение греческим престолом.
Андроник же в это время решил начать переговоры как с Западом, так и с Востоком. До начала 1185 года он сумел заключить договор с Венецией, согласившись отпустить венецианцев, находившихся в заточении после избиения 1182 года, и даже обещал платить каждый год известную сумму в возмещение причиненных убытков. Он начал на деле соблюдать этот договор, и первая сумма была уплачена в 1185 году. Он также постарался сблизиться с папой, явно надеясь на его помощь в обмен на известные гарантии католической церкви. В конце 1182 года папа Луций III послал легата в Константинополь. Одна западная хроника приводит весьма интересный материал, согласно которому в 1185 году Андроник против воли патриарха построил в Константинополе церковь, которую он снабдил богатым доходом. Там латинские католические священники совершали культ по своему обряду.
Наконец, незадолго до смерти, Андроник заключил формальный союз с султаном Египта Саладином. По словам западного хрониста, «движимый болью и огорчением [Андроник] должен был прибегнуть к совету и поддержке Саладина». Условия этого союза, скрепленного клятвой, звучат следующим образом. Если Саладин сможет с помощью советов и при помощи императора захватить Иерусалим, то он будет владеть им под сюзеренитетом Андроника. За эту уступку Саладин получит любую другую область, которую Андроник и Саладин смогут завоевать вместе. Император же будет владеть всеми завоеванными у иконийского султана территориями до Антиохии и Малой Армении, если новые союзники смогут их завоевать. Однако вследствие смерти Андроника эти планы не были реализованы. Впрочем, ни соглашение с Венецией, ни уступки папе, ни союз с Саладином не помогли Андронику сохранить власть.
Сначала в восточной части Средиземноморья отделился от империи и провозгласил независимость Кипра под своим правлением направленный туда наместником Исаак Комнин. Не имея хорошего флота, Андроник не смог подавить восстание. Кипр был потерян. Это стало серьезным ударом по империи, так как остров был важным стратегическим и торговым пунктом, приносившим казне большие доходы, особенно благодаря торговле с латинскими государствами на Востоке.
Однако основной и решительный удар был нанесен Андронику с запада, когда против империи подняла паруса хорошо организованная экспедиция Вильгельма II Сицилийского. Военные действия открылись, как часто бывало, у Дураццо, быстро перешедшего в руки норманнов, которые затем по Егнатиевой военной дороге направились к Фессалонике (Солуни). Туда же прибыл и сильный норманнский флот. Венеция в этой войне, по-видимому, придерживалась строгого нейтралитета.