Но все это было иллюзорно. Константинополь уже не был таким, как прежде, и наслаждался последними днями «золотой осени». И какое бы впечатление ни производила столица, на восточной границе дела обстояли далеко не так хорошо. Андроник II находился на престоле уже почти 40 лет, и последняя часть его правления была поистине провальной. Турецкие набеги в Малую Азию, которые Михаил VIII запоздало пытался пресечь, превратились в захват земель: турки уже не возвращались на свою территорию, а оседали, особенно в плодородной долине Меандра. В 1302 году был предпринят военный поход, чтобы помешать им, но он завершился поражением. Одна часть войска была разбита эмиром Османом в битве на равнине Бафей, а другая ушла из Магнесии, ровным счетом ничего не добившись. К 1320 году основная часть сельской местности западной Малой Азии находилась в руках различных турецких племен, а византийское правление сохранялось лишь в городах. Жители Константинополя не могли продолжать жить безмятежно, как будто ничего не происходит. В городе стало появляться все больше беженцев с Востока, которым некуда было идти, и потому они влачили жалкое существование на городских свалках. Патриарх организовал бесплатные столовые, чтобы облегчить их страдания, но разница в положении нищих беженцев и богатых аристократов, таких как Кантакузин, была вопиющей. В один из дней 1317 года сильный порыв ветра выбил огромную державу из руки статуи Юстиниана, и та рухнула на каменные плиты Августеона. После она была возвращена на свое законное место, но много лет спустя в этом инциденте стало видеться знамение того, что вскоре император утратит власть, которая находилась в его руках так долго.
Цепь событий, повергших Византию в полное бессилие, имела свое начало осенью 1320 года. Несмотря на кризис на границах, Андроник, внук императора, и его приспешники вели разгульный образ жизни, что вызывало немало беспокойства у их старших и мудрых наставников при дворе. Молодой Андроник влюбился в благородную константинопольскую даму, но обнаружил, что у него есть соперник. Наследник престола нанял банду головорезов, чтобы расправиться с ним, и те подстерегли более удачливого любовника ночью возле дома той женщины. Они набросились на свою жертву, жестоко избили и лишь потом обнаружили, что ошиблись. Оказалось, что это родной младший брат Андроника, Мануил. А поскольку наймиты сделали свою работу хорошо, молодой человек был мертв. Император Андроник пришел в ужас. Он заявил, что его внук не может быть правителем, и лишил его права наследования, сделав наследником престола другого своего внука, хотя тот и был незаконнорожденным. Но Кантакузин в своих мемуарах не упоминает об убийстве, объясняя действия императора дьявольским искушением: это один из многих случаев, когда он осторожно меняет суть дела, оборачивая все в свою пользу и пользу друзей.
Сразу же возник заговор, целью которого было восстановление прав на престол внука императора, и Кантакузин возглавил его. Справедливости ради надо сказать, что это не было лишь династическим спором. Заговорщики были встревожены потерей территорий в Малой Азии и твердо верили, что империи нужен более молодой правитель, чтобы исправить ситуацию в восточных провинциях, пока они еще не утрачены окончательно. Итак, апрельской ночью 1321 года молодой Андроник тайно покинул Константинополь и присоединился к группе сторонников, среди которых был и Иоанн Кантакузин, ждавших его на пути в Адрианополь. Повстанцы нашли широкую поддержку во Фракии, которая недавно подверглась разорительным поборам Андроника II, и царь Болгарии предложил им в помощь войско в 3000 сабель. Так что к концу года они были достаточно сильны, чтобы отправиться в поход на Константинополь и встать, как это уже не раз делали их предшественники, под его стенами. Андроник II держался твердо, поскольку большинство сторонников молодого Андроника бежали из города, и маловероятно было, что кто-то откроет ворота повстанцам. Но в то же время император не мог ничего сделать с ними за пределами города. После полугода противостояния престарелый Андроник согласился пойти на попятную. Стороны встретились во фракийском прибрежном городе Эпиватай. Император вновь официально провозгласил внука наследником престола и определил ему соответствующее этому статусу содержание из казны. Несколько месяцев спустя в соборе Святой Софии состоялась церемония венчания на царство, и молодой Андроник стал соправителем императора. Кантакузин также получил награду в виде титула великого доместика и сделался главнокомандующим византийской армии.