В обычных обстоятельствах ситуация должна была бы разрешиться в течение нескольких месяцев. Либо кто-то впустил бы армию мятежников в город, либо регентство твердо держало бы свои позиции и восстание сошло бы на нет. Но в этот раз все вышло по-другому, и противостояние длилось шесть лет. Оно затянулось так надолго отчасти потому, что вопрос о престолонаследии тесно переплелся с социальным конфликтом. С сокращением территории империи многие ее жители впали в жестокую нищету. Некоторые из них были насильно лишены своих домов и имущества в Малой Азии турками, но у большинства из тех, кто остался под имперским правлением, дела обстояли немногим лучше. При меньшем количестве населения налоговые поступления снизились, и на них все труднее было содержать армию и столицу. Но страдали не все. Крупные землевладельцы Фракии и Македонии, такие как семья Кантакузинов, вносили в казну совсем немного, если сравнивать эти суммы с их богатствами. Возмущение, тлевшее не одно десятилетие, теперь, наконец, вылилось в гражданскую войну, какой еще не бывало прежде. На этот раз население не сидело и не ждало исхода, а само активно участвовало в военных действиях.
Характер конфликта стал очевиден на следующий день после принятия Кантакузином императорской власти. Когда новость была объявлена на главной площади Адрианополя, состоятельные граждане возликовали. Но совсем не так отреагировали их менее обеспеченные соседи, которые в тот же вечер высыпали на улицы, и начались беспорядки. Они нападали на дома известных сторонников Кантакузина, грабили их и заставляли владельцев бежать, спасаясь, в Дидимотику. То же повторилось по всей Фракии и Македонии. В Фессалониках ремесленники и крестьяне из окрестных деревень, назвавшие себя зилотами («ревнителями»), захватили власть в городе и встали на сторону регентского совета в Константинополе. Прибывший с армией Кантакузин обнаружил, что городские ворота закрыты для него.
В такой ситуации самозваный император мог бы признать свое поражение и отказаться от мятежа. Тем более что число его сторонников начало сокращаться. И если бы он так сделал, это было бы во благо империи. Но лично для него это означало бы либо изгнание, либо, что более вероятно, пленение, ослепление и даже смерть. Поэтому он продолжал борьбу и искал помощи вне границ империи. В июле 1342 года Кантакузин заключил договор с одним из соседних православных правителей, королем Сербии Стефаном Душаном, который предоставил ему войска. Он также обратился к своему старому другу Умуру, эмиру Айдына, который в конце 1342 года высадился во Фракии с большой армией. Помощь союзников обнадежила Кантакузина, но они не помогли ему выиграть войну. Сербское войско было невелико, а Умуру с его армией пришлось срочно возвращаться домой, чтобы защитить свой эмират, так как события там приняли неожиданный оборот. Венецианцы были серьезно встревожены пиратскими нападениями на их корабли из столицы Умура в Смирне. Они убедили Папу объявить Крестовый поход против Айдына, и в 1344 году христианский флот атаковал и захватил порт. Вернувшись из Фракии, Умур погиб в битве с крестоносцами в 1348 году. Больше помощи с этой стороны ждать не приходилось.
А война во Фракии продолжалась. Противоборствующие армии маневрировали и кружили, захватывали города и деревни и теряли их. К 1345 году стало ясно, что Кантакузин берет верх. Ему удалось взять Адрианополь, а оттуда было удобно совершить бросок на Константинополь. Но пока ему не хватало сил, чтобы нанести решающий удар. И тут очень кстати к нему в Адрианополь прибыли посланцы из Прусы, столицы османского эмира Орхана. Они приехали с предложением выдать замуж за их эмира дочь Кантакузина Феодору. Кантакузин был в восторге: османские войска когда-то уже помогали ему, но этот брак сулил куда более широкие возможности. Летом 1346 года через доверенное лицо в Силимврии он был заключен. Около восьми месяцев спустя гражданская война наконец завершилась, когда кто-то из тайных сторонников Кантакузина открыл городские ворота и его войска захватили Константинополь.