Семена гибели империи были посеяны во время гражданской войны, когда Кантакузин обратился за помощью к иностранным правителям и те предоставили ему войска. Ничего нового в этом, конечно, не было: византийские правители поступали так веками. Разница заключалась лишь в том, что у Кантакузина не было того, чем обладали его предшественники, – неисчерпаемых запасов золотых монет, с помощью которых можно было смазывать колеса дипломатии и обеспечивать лояльность союзников. В прошлом сербы играли на Балканах не главную роль и, когда византийцы призывали их напасть на болгар, послушно делали это. Вероятно, именно поэтому Кантакузин чувствовал себя совершенно уверенно, когда в июле 1342 года вел переговоры со Стефаном Душаном. Сербский король хотел получить за свою помощь изрядную часть византийской Македонии, но Кантакузин решительно отказал ему. На этом этапе переговоров в прежние времена союзнику было бы предложено много золота, но Кантакузин, похоже, остерегался раздавать и такие обещания тоже. Поэтому сербы воевали в армии Кантакузина без какого-либо конкретно оговоренного вознаграждения, но их услуги так или иначе должны были быть оплачены. Пока шла гражданская война, Душан действовал так, как считал нужным, и оккупировал множество городов. До какого-то момента это могло выглядеть как действия в пользу его союзника, но весной 1346 года Душан короновался как «царь сербов и греков», и тогда стало ясно, как далеко простираются его амбиции. Как и Симеон Болгарский до него, он рассчитывал создать на византийской территории новую православную империю с центром в Сербии. Остановить сербов Кантакузин не мог. Как только война закончилась, они, почти не встречая сопротивления, вошли в еще остававшиеся византийскими области, и к ноябрю 1349 года захватили большую часть Эпира, Македонии и Фессалии. Все регионы, отвоеванные в лучшие времена при Андронике III, были утрачены.
Однако главным противником Византии стали не сербы, а еще одно незначительное государство и недавний союзник – турки-османы. Их эмират был одним из многих, появившихся в Малой Азии после распада Конийского (Сельджукского) султаната, и отнюдь не самым мощным. Эмират Караман наследовал старую столицу сельджуков. Умур, эмир Айдына, имел в Смирне выход к Эгейскому морю и больше других ориентировался на христианские державы Запада. А османский эмир Орхан правил из своей столицы Прусы небольшой территорией, которая включала бывшие византийские города Никею и Никомедию и находилась на другом берегу Босфора напротив Константинополя. Но прямой угрозы для византийской столицы он не представлял. Именно по этой причине Кантакузин был только рад принять помощь Орхана в гражданской войне и согласился отдать в жены эмиру свою дочь Феодору.
Поначалу турки оказались гораздо более надежными союзниками, чем Стефан Душан или Умур. Орхан стабильно снабжал Кантакузина войсками во время гражданской войны, и после победы их союз также не распался. Через несколько месяцев после захвата Кантакузином Константинополя в 1347 году Орхан отправился в Хрисополь, город на азиатском берегу Босфора напротив византийской столицы. Император также прибыл туда на встречу с ним, и несколько дней они провели в пиршествах и охоте. Когда же Кантакузин вернулся в Константинополь, с ним приехала, чтобы погостить, Феодора и с ней – несколько ее детей от Орхана. Эмир явно наслаждался всеми выгодами от брака с дочерью императора, и казалось само собой разумеющимся, что он должен продолжать поставлять солдат в армию Кантакузина. Командовал турецкими подразделениями сын Орхана, Сулейман, и они оказались исключительно эффективны против сербов и албанцев. При этом Кантакузин отлично понимал все минусы использования турецких войск. Он знал, что его собственные подданные очень встревожились, когда увидели их, идущих в Константинополь вместе с ним, когда он провозгласил себя византийским императором. Жаловались константинопольцы и на то, что шумные пирушки турок мешали молящимся в соборе Святой Софии. Поэтому при восшествии на престол он в своей речи вынужден был принести извинения за использование турецких наемников.