Иудее Клавдий вернул самостоятельность, назначив царем всех иудейских земель Агриппу Первого, немало помогшего ему самому утвердиться на престоле. К владениям, пожалованным ранее Агриппе Первому Калигулой, Клавдий добавил Самарию и ряд других владений. Это не было предоставлением независимости, и Агриппа во всем зависел от Рима. Просто местный правитель мог более эффективно управлять теми землями и обеспечивать своевременное поступление налогов. Видимо, по этой же причине Клавдий вновь вернул престол Каммагены царю Антиоху, сначала возвращенный тому, а потом отобранный Калигулой.
Иудея и впредь доставляла Риму много хлопот, но тамошние наместники Клавдия зорко смотрели за тем, чтобы никто не мог там серьезно угрожать власти Рима. Когда обласканный Калигулой и Клавдием Агриппа Первый начал укреплять крепостные стены Иерусалима, получивший донесение об этом Клавдий отдал приказ о прекращении строительства. В 43 году Агриппа, не уведомив римского легата Сирии, попытался собрать в Тивериаде правителей зависимых от Рима государств Востока: своего брата Ирода Халкидского, Полемона — царя Понта, Сампсигиерама — царя Эмесы, Антиоха — царя Коммагены, Котиса — царя Малой Армении. Объединенные войска этих царств представляли внушительную силу, а поддержанные Парфией и вовсе могли бы свергнуть в своих землях римское владычество. Однако лично явившийся в Тивериаду легат Сирии Вибий Марс
, опасаясь тайного союза против Рима, потребовал от собравшихся царей немедленно разъехаться, сорвав их встречу. Вскоре после этого в 44 году Агриппа Первый скоропостижно скончался, что наводит на мысль о его отравлении. Интриги Агриппы не были забыты Клавдием, и сын умершего — Агриппа Второй — не смог унаследовать все владения отца. Большая часть владений Агриппы Первого, в том числе Иерусалим, вошла в состав новой римской провинции Иудея, которой стала управлять римская провинциальная администрация, причем все было сделано под весьма благовидным предлогом. Как сообщает Иосиф Флавий, сын Агриппы Первого находился в это время в Риме, воспитываясь при дворе Клавдия, и «Клавдий сперва немедленно хотел послать молодого Агриппу на место его отца и вместе с тем собрался возобновить с ним клятвенный союз. Однако от этого удержали его пользовавшиеся огромным влиянием вольноотпущенники и приближенные, указывавшие на то, что было бы рискованно поручать юноше, едва вышедшему из детского возраста, управление таким обширным царством, с которым ему невозможно будет справиться и которое для взрослого человека представляло бы значительные затруднения. Император вполне признал правильность их доводов. Поэтому он отправил в качестве наместника над Иудеей и всеми владениями Агриппы Куспия Фада…» Несмотря на высказанное обещание вернуть Агриппе Второму, с достижением им зрелого возраста, все наследственные владения, это не было сделано. В 49 году Агриппа Второй вернулся на родину, но получил обратно лишь небольшую часть былого царства. Он правил до 93 года, пережив и Клавдия, и многих других императоров — Нерона, Гальбу, Отона, Веспасиана, Тита, однако не только не смог восстановить Иудейское царство в прежних границах, но и стал последним иудейским царем. Когда в 93 году Агриппа Второй умер, история иудейской государственности прервалась почти на две тысячи лет.Парфия в это время была занята междоусобной войной между двумя своими правителями — Варданом Первым
и Готарзом Вторым. В 47 году Вардан Первый был убит на охоте и всю полноту власти захватил Готарз. Знатные парфяне, поддерживавшие Вардана, вынуждены были бежать. В 48 году они направили к Клавдию посольство с просьбой отпустить на родину проживавшего в Риме Ме-хердата, сына умершего в 12 году парфянского царя Во-нона, который мог претендовать на трон. Выслушав на заседании римского сената просьбу парфянских послов, Клавдий торжественно дал разрешение на отъезд присутствовавшему на заседании Мехердату и обратился к нему с напутственной речью, а легату Сирии Гаю Кассию отдал приказ сопровождать Мехердата с войсками до реки Евфрат. В том же 48 году Мехердат переправился через Евфрат и был поддержан частью парфянской знати. Сна-чала Мехердату удалось достичь некоторых успехов, но в состоявшейся в 49 году битве он был разгромлен Готар-зом и взят в плен, после чего ему отрезали уши, лишив, таким образом, возможности претендовать в дальнейшем на парфянский трон. Поражение римского ставленника Мехердата подорвало престиж Рима на Востоке.