В восточных войнах Марк Антоний показал себя как отнюдь не лучший полководец. Когда группы парфянских беженцев нашли убежище в Самосате, столице Коммагены, и Вентидий Басс осадил ее, царь Коммагены Антиох договорился с Вентидием Бассом, что тот дарует ему мир за уплату контрибуции в тысячу талантов. Явившийся в это время туда и сменивший Вентидия Басса в качестве командующего Марк Антоний не утвердил договор и решил взять Самосату, но не сумел сломить сопротивление Антиоха и согласился отступить теперь уже за вознаграждение лишь в 300 талантов. Для возвращения Иудеи своему вассалу, изгнанному парфянами правителю Галилеи Ироду, Марк Антоний выделил сначала всего два легиона, и Ирод не мог справиться с парфянским ставленником Антигоном. Антонию пришлось дополнительно направить против Антигона армию своего полководца Соссия, после чего войска Антигона были разбиты, а Иерусалим взят штурмом. Захваченного в плен Антигона, объявленного сенатом «врагом республики», римляне казнили, а царем Иудеи римский сенат утвердил Ирода. К концу 37 года до нашей эры Марку Антонию удалось установить контроль над землями к западу от Евфрата, но развить успех далее он не смог.
Однако главным событием 37 года до нашей эры на Востоке была не какая-либо из военных удач или неудач Марка Антония, а то, что после отъезда из Афин он вновь встретился с Клеопатрой, приехавшей к нему в Сирию. Их любовь вспыхнула вновь, и Антоний пошел на беспрецедентный шаг — в 37 году в своей столице Антиохии он женился на Клеопатре, не разводясь с Октавией. До этого знатный римлянин ни разу не брал в жены чужеземку. (Юлий Цезарь жил с Клеопатрой. Клеопатра родила ему сына. В марте 44 года до нашей эры Клеопатра вместе с сыном гостила у Юлия Цезаря и бежала сразу же после его убийства. Но при всем при том все знали, что она была всего лишь любовницей Юлия Цезаря, — брак с ней Цезарь не заключал. Марк Антоний же пошел на то, что официально взял ее в жены, хотя сделал это по восточному, а не по римскому обычаю, и, строго говоря, по римским законам его женой продолжала оставаться Октавия.) Естественно, что в Риме такой брак был воспринят
Встретиться с мужем Октавии не удалось — в Афинах ей вручили письмо Марка Антония, где тот просил ее, ввиду начала похода, ждать его в Греции. Октавия поняла, что это не более чем отговорка, но хотя «горько сокрушалась», сохранила выдержку и написала мужу письмо, спрашивая, куда отправить прибывший с ней груз и войска.
Причиной, побудившей Марка Антония отказаться от встречи с Октавией, были козни Клеопатры. По словам Плутарха, «чувствуя, что Октавия вступает с ней в борьбу, Клеопатра испугалась, как бы эта женщина, с достойной скромностью собственного нрава и могуществом Цезаря соединившая теперь твердое намерение во всем угождать мужу, не сделалась совершенно неодолимою и окончательно не подчинила Антония своей воле. Поэтому она прикидывается без памяти в него влюбленной и, чтобы истощить себя, почти ничего не ест. Когда Антоний входит, глаза ее загораются, он выходит — и взор царицы темнеет, затуманивается». Причем, как пишет Плутарх, «все это она проделывала, когда Антоний готовился двинуться из Сирии к мидийской границе», а время для похода было самое удачное, так как «парфянская держава была охвачена волнениями и мятежом». Окружавшие Антония вельможи, подкупленные Клеопатрой, твердили Антонию, что тот губит женщину, которая только им и живет. Антонию твердили, что Октавия «сочеталась с ним. браком из государственных надобностей, подчиняясь воле брата, — и наслаждается своим званием законной супруги. Клеопатра же, владычица огромного царства, зовется любовницей Антония и не стыдится, не отвергает этого имени — лишь бы только видеть Антония и быть с ним рядом, но если отнять у нее и это последнее, она умрет». В конце концов Антоний разжалобился, растрогался и отправился вслед за Клеопатрой в Александрию, отложив поход до следующего года.
Удобное время похода было упущено, и это испытали на себе в дальнейшем войска Антония, но для Клеопатры эта задержка была победой — Антоний достался ей.