В ноябре 1801 года он был назначен послом в Испании. В 1803 году в числе других высших военачальников французской армии награжден вновь учрежденным орденом Почетного легиона. В Испании Сер-Сир пробыл до весны 1803 года. В мае 1803 года, когда Амьенский мир с Англией был нарушен и война возобновилась, он был назначен заместителем командующего французскими войсками в Неаполе.
B мае 1804 года во Франции была установлена империя, а императором провозглашен Наполеон Бонапарт. По этому случаю ему от всех французских армий были посланы поздравления. Но в адресе, прибывшем из Неаполя, подписи Сен-Сира не было. Придерживавшийся твердых республиканских взглядов, он не одобрял введения монархической формы правления во Франции. Хотя Сен-Сир открыто и не выступил против этого, но свое негативное отношение выразил тем, что демонстративно отказался поставить свою подпись на адресе, отправленном в Париж от имени Неаполитанской армии. Свой поступок он объяснил тем, что армия должна сражаться с внешним врагом, а не заниматься политикой. Этот демарш Сен-Сира, конечно, не мог понравиться Наполеону, но тем не менее ценя способного генерала, он сделал вид, что ничего особенного не произошло и даже пожаловал ему командорский крест ордена Почетного легиона, а вслед за тем назначил генерал-полковником (Colonel General) кирасиров (июль 1804 года).
В феврале 1805 года в числе других высших военачальников Сен-Сир был удостоен высшей награды наполеоновской Франции — Большого креста ордена Почетного легиона. В кампании 1805 года он командовал корпусом в Итальянской армии (генерал А. Массена). Умелые и инициативные действия Сен-Сира во многом способствовали успешному исходу кампании 1805 года в Северной Италии. На ее завершающем этапе возглавляемые Сен-Сиром войска обложили Венецию, разбили австрийский корпус генерала Елачича, а затем наголову разгромили при Кастельфранко (24 ноября 1805 года) австрийский корпус принца Рогана, пытавшийся деблокировать Веледию. Остатки этого корпуса были окружены и взяты в плен.
В январе 1806 года Сен-Сир был назначен командиром 3-го корпуса французской Неаполитанской армии, созданной Наполеоном для разгрома Неаполитанского королевства. В приказе, отданном Наполеоном войскам этой армии, говорилось: «Солдаты!.. Неаполитанская династия перестала существовать. Ее существование несовместимо со спокойствием и честью моей короны… Опрокиньте в море… эти дряхлые батальоны морских тиранов».
Император приказал войскам идти форсированным маршем на Неаполь. Его приказ был выполнен быстро и точно. В 1808 году Сен-Сир получил титул графа Империи. В том же году началась война с Испанией. 200-тысячная французская армия вторглась в эту страну. Ее 5-й корпус (с октября 1808-го — 7-й корпус), действовавший в Каталонии, возглавлял Сен-Сир. Кампания 1808 года в Испании началась для него успешно. 21 декабря 1808 года он разбил испанскую армию генерала Рединга в сражении при Молино дель Рей, затем еще раз — в сражении при Вальсе, нанес испанцам еще целый ряд частных поражений (при Лобрегато, Кабре, Лилье и др.).