В период, предшествовавший войне с Россией 1812 года, Даву провел огромную работу по организации и подготовке к походу в Россию невиданной доселе Великой армии (свыше 600 тыс. человек), на укомплектование которой пошли воинские контингенты практически всех западно-европейских государств (в ее составе были даже хорваты, испанцы и португальцы). Недаром вторжение этой разноплеменной армии в России называли тогда «нашествием двунадесяти народов». Штаб Даву занимался также сбором всесторонней разведывательной информации о России и русской армии. Словом, ни к одной из своих кампаний Наполеон не готовился так тщательно, как к походу в Россию. Изучался даже опыт похода шведской армии Карла XII в Россию в 1708—1709 годах. Ни в одной из своих войн, которые ему приходилось вести до этого, Наполеон не привлекал такие огромные силы, какие он бросил в 1812 году на Россию. И одним из самых ближайших его помощников в этом деле был маршал Даву. В созданной для войны с Россией Великой армии Даву командовал 1-м корпусом, самым сильным из всех ее 12 пехотных и 4 кавалерийских корпусов. Если остальные пехотные корпуса Великой армии имели в своем составе 2—3 пехотных дивизии, то 1-й корпус состоял из 5 дивизий и насчитывал около 70 тыс. человек. По тем временам это была целая армия!
Сразу же с вторжением в Россию Наполеон поставил перед Даву задачу нанести удар в стык 1-й и 2-й русских армий, чтобы не допустить их соединения. Он должен был наступать в общем направлении на Минск и согласовывать свои действия с командующим правофланговой армейской группировкой Великой армии королем вестфальским Жеромом Бонапартом (младший брат Наполеона). Но уже через несколько дней Наполеон убедился в полной военной бездарности своего брата и подчинил его Даву. Король пришел в ярость от такого решения и бурно выражал свое несогласие с императором. Больше всего его возмутило то, что «какой-то там маршал» будет отдавать приказы ему, «суверенному монарху». А то, что маршал к тому же еще и князь, то он плевать хотел на это, таких князей у него в королевстве не сосчитать. Но главное, конечно, заключалось не в «каком-то там маршале», а именно в Даву, бескомпромиссная требовательность, жестокость и непреклонная решимость которого новоиспеченному королю хорошо были известны. Более всего вестфальского короля страшило то, что Даву будет с ним обращаться не как с «его королевским величеством», а как с подчиненным генералом. А заставить повиноваться себе маршал Даву умел как никто другой. И в этом был скрытый расчет Наполеона, решившего руками Даву приструнить своего слишком разболтавшегося братца, да к тому же еще и «суверенного». Униженный и оскорбленный король Иероним (Жером Бонапарт) предпочел покинуть армию и уехать в свою столицу Кассель, чем находиться в подчинении Даву.
Маршал Даву, как всегда, действовал активно и решительно, однако помешать соединению 1-й и 2-й русских армий ему не удалось. Русский полководец генерал П.И. Багратион (командующий 2-й армией) все же перехитрил его и искусным маневром, оторвавшись от преследования, 22 июля (3 августа) 1812 года соединился с 1-й армией генерала М.Б. Барклай-де-Толля в районе Смоленска.
Затем Даву принимал активное участие в Смоленском сражении [4—6 (16—18) августа 1812 года], где командовал центром наполеоновской армии. После ожесточенного боя овладел Мстиславльским предместьем (юго-западная часть Смоленска) и вышел к крепостной стене восточнее и западнее Молоховских ворот.
После оставления русскими войсками горящего Смоленска занял город. В сражении при Бородино [26 августа (7 сентября) 1812 года] предложил Наполеону предпринять глубокий обход левого фланга русской армии с последующим нанесением ей удара во фланг и тыл. Возглавить проведение этого маневра Даву брался сам. После его завершения, полагал маршал, при поддержке главных сил, наступающих с фронта, он смог бы прижать русскую армию к Москве-реке и уничтожить. Даву был убежден, что фронтальное сражение с русской армией, которое намеревался дать Наполеон, ни к чему, кроме громадных потерь, ни приведет (и он, как показал ход событий, оказался прав). Но Наполеон посчитал план Даву слишком рискованным и отверг его. В ходе сражения корпус Даву действовал на направлении главного удара, упорно атакуя Семеновские флеши (всего было предпринято 8 атак). В конце концов войска Даву при поддержке корпуса маршала Нея и кавалерии маршала Мюрата овладели ими, понеся при этом огромные потери. Сам Даву во время одной из первых атак получил сильную контузию пушечным ядром и в тяжелом состоянии был эвакуирован с поля битвы. Командование центром французской армии после него принял маршал М. Ней. А еще до контузии под Даву были убиты две лошади, когда он лично повел своих гренадеров на штурм русских укреплений.