Князь ненадолго возвращается в Москву с Ливонского театра военных действий, но уже в сентябре 1563 г. вынужден отправиться обратно. У Великих Лук концентрируется новая большая армия. Вероятно, планировалось начать новое большое наступление, и тут опыт Мстиславского, успешно возглавлявшего наступательную операцию 1560 г., мог бы пригодиться. Но эти планы не сбылись. В январе 1564-го другая русская рать, первой выступившая для наступательных действий, потерпела тяжелое поражение. Теперь полки Мстиславского двигать было нельзя. Их срочно усилили, доведя боевой состав с трех до пяти полков. В Вязьме по указанию из Москвы были развернуты резервы, которые возглавил Бельский. И все-таки командование беспокоилось: если поляки продолжат натиск, воодушевленные недавней победой, они могут добиться прорыва во внутренние области России. Из столицы идет наказ: в случае большого наступления противника, как только выяснится участок прорыва, воеводы в Великих Луках, Вязьме, Ржеве должны объединиться для общих действий.
Месяц за месяцем проходят в тревожном ожидании. У Чернигова появляется небольшой литовский отряд, но его разбивают местные воеводы. Нападение на территории, контролируемые нашими войсками в Ливонии, также оканчивается для врага неудачей. 30 апреля 1564 г. на сторону неприятеля переходит князь A.M. Курбский, которому прекрасно известны планы русского командования и расстановка сила на оборонительных рубежах. Вот это по-настоящему опасно… Легкие отряды московских военачальников наносят контрудары в районе Озерища, Мстиславля, Могилева.
Идет нервная, изматывающая война малых сил. Обе стороны не решаются отведать нового генерального сражения в поле. Слишком велика ставка.
Осенью крупные силы противника приходит под Полоцк, но не предпринимают никаких активных действий, устрашенные новыми укреплениями города. Их срочно воздвигли на месте старых, разбитых московскими пушками в 1563 г. Потоптавшись невдалеке, чужая армия уходит. Год заканчивается ничем. Перевес в силах и стратегическая инициатива Московским государством утрачены. Но и Польско-Литовская держава не сумела сохранить полученное преимущество. Установилось равновесие.
Та же ситуация сохранялась на Западном фронте и в следующем, 1565 г. Лишь по прошествии нескольких лет у Ивана IV вновь появится вкус к масштабным военным затеям на земле Ливонии. Соответственно, и воевода такого ранга, каким обладал Иван Федорович, перестал быть нужен на этом театре военных действий. Теперь ему суждено на протяжении долгого времени отстаивать южные рубежи страны.
Одновременно в его жизни происходит большая перемена. Он оказывается причастен к масштабному политическому перевороту, коснувшемуся всей страны.
В конце 1564 г. царь покидает в Москву со своею семьей, казной и многими святынями. Его сопровождает немногочисленная свита. Добравшись до Александровской слободы, он отправляет в Москву послание, где говорится следующее: монарх «оставляет государство» из-за «изменных дел» всего военно-служилого сословия от бояр до приказных людей, которых «покрывают» церковные власти. Вторая грамота была адресована гостям (богатейшим купцам) и всему столичному посаду. В ней объявляется, что на них у царя «гнева… и опалы никоторые нет». Сейчас же возник конфликт: посад во главе с гостями «бил челом» главе Церкви, митрополиту Афанасию, чтобы тот инициировал переговоры с Иваном IV о возвращении на престол, ибо не желают посадские люди быть оставленными «на разхищение волкам». В перспективе между московским дворянством, аристократией, приказным чиновничеством, с одной стороны, и многолюдным богатым посадом могло начаться вооруженное столкновение.
Князь Иван Фёдорович Мстиславский вместе с Бельским, а с ними «бояре и окольничие и казначеи и дворяне и приказные люди многие», участвовали в посольстве, которое спешно отправилось в Александровскую слободу, собирясь «…бити челом и плакатися царю… о его царской милости». Или, иными словами, договариваться о возвращении Ивана IV на престол. Требовалось срочно избавиться от конфликта, угрожавшего большими волнениями московского посада. Посольство просило царя, чтобы он «милость свою показал, гнев свой с них сложил». В ответ Иван Васильевич выдвинул требования, которые и стали основой для опричного порядка.
Соглашение состоялось 5 января 1565 г. Часть посольства осталась при государе, другую же часть он отпустил к Москве — во главе с князем Мстиславским. Эти люди получили указание в переходный период, до вступления в силу новых правил, быть «по своим приказам» и «править государство по прежнему обычаю».