В первые годы его понтификата управление церковными делами было необычайно эффективным. Иннокентий VIII оставил долг в казне; «потребовались все финансовые способности Александра, чтобы восстановить папские финансы; ему потребовалось два года, чтобы сбалансировать бюджет».18a Штат Ватикана был сокращен, расходы урезаны, но записи велись строго, а зарплаты выплачивались своевременно.19 Александр исполнял трудоемкий религиозный ритуал своего поста с верностью, но с нетерпением занятого человека.20 Его церемониймейстером был немец Иоганн Бурхард, который помог увековечить славу и позор своего работодателя, записав в «Диавиуме» почти все, что он видел, включая многое, что Александр пожелал бы не видеть. Кардиналам папа дал то, что обещал на конклаве, и был еще более щедр к тем, кто, как кардинал Медичи, дольше всех ему противостоял. Через год после своего воцарения он учредил двенадцать новых кардиналов. Некоторые из них были действительно способными людьми; некоторые были назначены по просьбе политических сил, которые было разумно примирить; двое были скандально молоды — пятнадцатилетний Ипполито д'Эсте и восемнадцатилетний Цезарь Борджиа; один из них, Алессандро Фарнезе, был обязан своим возвышением сестре Джулии Фарнезе, которую многие считали любовницей Папы. Остроумные римляне, не предвидя, что однажды провозгласят Алессандро Павлом III, называли его il cardinale della gonnella — кардинал в нижнем белье. Самый сильный из старших кардиналов, Джулиано делла Ровере, с неудовольствием обнаружил, что он, часто правивший Иннокентием VIII, не имеет влияния на Александра, который сделал кардинала Сфорца своим любимым советником. В раздражении Джулиано удалился в свою епископскую резиденцию в Остии и сформировал гвардию из вооруженных людей. Через год он бежал во Францию и попросил Карла VIII вторгнуться в Италию, созвать генеральный совет и низложить Александра как бесстыдного папу-симониста.
Тем временем Александр столкнулся с политическими проблемами папства, оказавшегося между жерновами интриг итальянских держав. Папские государства снова оказались в руках местных диктаторов, которые, называя себя наместниками Церкви, воспользовались возможностью, предоставленной слабостью Иннокентия VIII, чтобы восстановить практическую независимость, которую они или их предшественники потеряли при Альборносе или Сиксте IV. Некоторые папские города были захвачены соседними державами; так, Неаполь взял Сору и Аквилею в 1467 году, а Милан присвоил Форли в 1488 году. Поэтому первой задачей Александра было подчинить эти государства централизованному папскому правлению и налогообложению, как короли Испании, Франции и Англии подчинили себе феодалов. Эту миссию он поручил Цезарю Борджиа, который выполнил ее с такой скоростью и безжалостностью, что Макиавелли застыл в восхищении.
Ближе к Риму и более опасной была неспокойная автономия дворян, теоретически подчиненных, а фактически враждебных и опасных папе. Временная слабость папства со времен Бонифация VIII (ум. 1303) позволила этим баронам сохранить средневековый феодальный суверенитет в своих поместьях, издавая собственные законы, организуя собственные армии, ведя по своему усмотрению частные и безрассудные войны, что разрушало порядок и торговлю в Лациуме. Вскоре после воцарения Александра Франческетто Чибо продал Вирджинио Орсини за 40 000 дукатов (500 000 долларов) поместья, оставленные ему отцом Иннокентием VIII. Но этот Орсини был высшим офицером неаполитанской армии; большую часть денег на покупку он получил от Ферранте;21 В результате Неаполь получил два стратегических опорных пункта на папской территории.22 В ответ Александр заключил союз с Венецией, Миланом, Феррарой и Сиеной, собрал армию и укрепил стену между Сант-Анджело и Ватиканом. Фердинанд II Испанский, опасаясь, что совместное нападение на Неаполь положит конец власти Арагона в Италии, убедил Александра и Ферранте пойти на переговоры. Орсини заплатил папе 40 000 дукатов за право сохранить свои покупки; а Александр обручил своего сына Джофре, которому тогда было тринадцать лет, с Санчией, хорошенькой внучкой неаполитанского короля (1494).