В 1254 г. Конрад внезапно умер, завещав сицилийский престол своему сыну Конрадину. Поскольку тот был ещё очень мал, регентом при нём Конрад назначил родственника своей жены маркграфа Бертольда Гоэнбурга. Но папа Иннокентий IV, ненавидевший всех Гогенштауфенов, не желал признавать прав Конрадина. Он потребовал, чтобы, прежде всего, сицилийцы немедленно и безусловно признали его власть (папа изначально считался сюзереном Сицилийского королевства, и хотя тамошние короли часто воевали с Римом, они всегда приносили папе ленную присягу). Манфред и Бертольд медлили принимать условия Иннокентия. Тогда папа отлучил их обоих от церкви. В королевстве поднялись волнения. Бертольд вскоре понял, что он не способен подавить готовящееся восстание, и на собрании гибеллинской партии (так назывались сторонники империи) передал регентство Манфреду. Но королевскую казну он оставил у себя. Манфреду пришлось Продать серебряную посуду и все Дорогие вещи, чтобы выдать жалование немецким наёмникам. К этому времени папа уже вступил в тайную связь со многими сицилийскими вельможами, склоняя их на свою сторону. Манфред увидел, что у него нет сил для открытой войны. Поэтому в сентябре он заключил с Иннокентием мир: согласился передать королевство под управление папы при условии, что он примет власть как опекун Конрадина. В следующем месяце папа приехал в Апулию в сопровождении изгнанников-гвельфов (так назывались приверженцы папской партии). Города и бароны спешили изъявить ему свою преданность. Понадеявшись на свою силу, Иннокентий перестал упоминать в грамотах имя Конрадина и стал вести себя в южной Италии как полновластный государь. Манфред убедился, что подписанный мир был ошибкой, что он обманут и потому, связавшись с наиболее отчаянными из гибеллинов, решил начать войну. Он тайком пробрался в Лучерию, город, в котором его отец поселил высланных из Сицилии арабов, и 2 ноября поднял здесь восстание. В королевском дворце он нашел много золота и денег и потому в короткий срок навербовал достаточно наёмников. В нескольких схватках он разбил папские войска. В начале декабря ему сдалась Фоджа. Троя открыла перед ним ворота. Вскоре разнеслась весть о смерти Иннокентия IV. Новый папа Александр IV пытался продолжать его политику, но не имел для этого ни сил, ни дарований. В июне 1255 г. напуганный успехами своего врага он уехал в Рим. После этого в короткий срок Манфреду покорились Капуя, Неаполь, Аверса и Бриндизи. Переправившись через пролив, он восстановил владычество Гогенштауфенов в Сицилии.
В 1258 г., воспользовавшись слухами о смерти Конрадина (быть может, пушенными им самим), Манфред провозгласил себя королём и короновался в Палермо. Он был даровитым политиком, но не таким суровым, как его отец. Он менее угнетал своих подданных, так что скоро в королевстве оживились земледелие и торговля, благосостояние возвратилось в страну. Палермский двор вскоре опять стал блистать среди европейских дворов. Этому способствовало и то, что королевская чета была молода и красива; они любили роскошь, веселье, покровительствовали поэзии и искусствам. Придворные обычаи отличались изяществом, развлечения – непринуждённостью, праздники следовали один за другим на протяжении всего года.