С середины X столетия в истории Рима началась новая эпоха – период владычества германских императоров, продолжавшийся триста лет. Событий за это время было столько, что на подробное их описание понадобится не одна сотня страниц. Правители Рима – римские папы – менялись с калейдоскопической быстротой, с 850-го по 1050 год средняя продолжительность понтификата составляла около 4 лет. Германские императоры то ссорились с папами, то возрождали дружественные с ними отношения. В середине XII столетия была даже возрождена Римская республика – горожане, уставшие от беспрестанных войн, учредили республику и лишили папу Иннокентия II светской власти, передав ее возрожденному сенату. Ни Иннокентию II, ни сменившему его Луцию II не удалось справиться с римлянами. В 1153 году папа Евгений II заключил очередной договор с германским королем Фридрихом Барбароссой, а его преемник Адриан II в своем стремлении совладать с республикой пошел еще дальше – отлучил Вечный город от церкви. Эта мера, на первый взгляд, чисто «воспитательного» характера, имела серьезные последствия – в Рим перестали стекаться паломники со всего света, что нанесло катастрофический удар по экономике Вечного города. Результатом стало бегство вдохновителя восставших римлян Арнольда Брешианского (он впоследствии был пойман и казнен как еретик) и падение республики. В Рим вошли солдаты Фридриха Барбароссы, которого папа короновал как нового императора.
Борьба за власть в Риме продолжалась и дальше. Тот же Адриан II вскоре поссорился с Фридрихом, а римляне, не признавшие нового императора, напали на германцев. Нередко граждане Вечного города бунтовались и против папской власти. В 1183 году папа Луций III был вынужден бежать из Рима, его преемники, Урбан III и Григорий VIII, вступить в Рим тоже не решились. Только Клименту III в 1188 году удалось договориться с римлянами, пообещав, что он будет считаться с мнением горожан.
Новое усиление напряженности во взаимоотношениях римских пап и германских императоров произошло на рубеже XII–XIII столетий. Император Генрих VI одержал победу над сицилийцами, поддерживаемыми папой, в результате чего Святой престол утратил контроль практически над всей Папской областью, под его властью остался только Рим с окрестностями. Папа Иннокентий III (1198–1216) дважды отлучал от церкви императора Оттона IV (правившего в 1198–1215 гг.) и заключил союз с Фридрихом II (правившим в 1212–1250 гг.), который после смерти Иннокентия начал борьбу с папством и с ломбардскими городами. Продолжалась борьба и на другом «фронте»: «неугомонные» римляне раз за разом изгоняли неугодных пап из Рима: того же Иннокентия III (в 1203 году), Гонория III (в 1219-м). Гонорий сумел вернуть себе контроль над Ватиканом с помощью императора Фридриха II Гогенштауфена, которого спустя семь лет другой папа, Григорий IX, предал анафеме. Восстание римлян и изгнание Гонория III в 1234 году вылилось в новую попытку восстановить республику. Горожане установили пограничные столбы и вновь попытались возродить городское самоуправление. Эта попытка оказалась неудачной, что не остановило римлян: новые восстания произошли в 1236, 1239, 1240 годах.
23 августа 1268 года в битве при Тальякоццо войско франков под предводительством Карла I Анжуйского разгромило армию германского императора Конрадина. Малолетний правитель сумел бежать, но вскоре был пойман, выдан Карлу и казнен. Со смертью Конрадина прекратила свое существование династия Гогенштауфенов. В 1274 году Рудольф Габсбург, первый император из династии Габсбургов, официально признал независимость Папского государства от императоров Священной Римской империи. В истории Рима и Ватикана начинался новый этап. Союз Святого престола с франками был не менее беспокойным, чем отношения с германскими императорами. С 1309 по 1377 год длилось так называемое «Авиньонское пленение пап». Еще в 1303 году между папой Бонифацием VIII и королем Филиппом IV произошел конфликт. Филипп послал в Италию своего приближенного Гильома Ногаре с отрядом, чтобы схватить Бонифация VIII и доставить его во Францию. Понтифик был арестован и избит, правда, вывезти папу во Францию Ногаре не сумел. Через месяц престарелый Бонифаций VIII скончался. Ставший в 1305 году папой француз Климент V находился в полной зависимости от Филиппа IV и под его давлением перенес папскую резиденцию из Рима во французский город Авиньон.