«Восстановителем Рима» часто называют папу Сикста IV, правление которого продолжалось с 1471 по 1484 год. И опять же можно говорить о неоднозначности личности папы и его методов достижения поставленных целей. Сикст IV, как свидетельствуют источники, откровенно спекулировал церковными должностями, не слишком благовидными были его действия и на продовольственном рынке (папа, пользуясь своим положением, скупал хлеб и другие продукты и продавал их римлянам, но уже гораздо дороже). Но при этом значительную часть полученных таким образом средств папа отправлял на нужды города. При нем Рим окончательно приобрел подобающий главному городу католической церкви вид: были осушены болота, появившиеся на территории города, убраны все завалы, укреплены городские стены и т. д. При нем же была построена одна из самых известных церквей Ватикана – знаменитая Сикстинская капелла.
Культурное возрождение, к сожалению, отнюдь не означало установления прочного мира на Апеннинском полуострове, наоборот, Италия конца XV века представляла собой «набор» раздробленных мелких государств, и даже там, где формально распространялась власть Святого престола, зачастую правили местные феодалы. Этим воспользовался французский король Карл VIII, который под предлогом установления порядка вторгся в Италию в 1494 году. 22 февраля 1495 года французы вступили в Рим. Правда, вскоре они покинули город, а затем, в 1496 году, и всю Италию, но иностранные нашествия продолжались и после.
В 1527 году Рим был разграблен войсками императора Карла V Габсбурга. Через два года в городе Камбре был заключен мир, согласно которому французы отказались от своих притязаний в Италии, но позже они не раз предпринимали попытки изгнать Габсбургов из Италии. Период итальянских войн закончился в 1559 году заключением мира в Като-Камбрези, по которому большая часть Италии перешла во владения Габсбургов.
Несмотря на войны, в Риме продолжалось активное строительство. Папа Юлий II, ставший понтификом в 1503 году, немало сделал не только для укрепления папской власти (авторитет которой сильно пошатнулся после правления папы Александра VI, представителя печально знаменитого семейства Борджа; Стендаль, например, назвал Александра VI «самым совершенным воплощением дьявола на земле»), при нем было начато строительство целого ряда архитектурных шедевров, ставших символами Вечного города, и прежде всего знаменитейшей базилики Святого Петра.
Постепенно Рим возвращал себе славу многолюдного города. Конечно, до времен Империи было еще далеко, но число тех, кто мог назвать себя римлянином, постоянно росло. В 1527 году, при папе Клименте VII, была проведена первая перепись населения. Согласно ей, число жителей города достигло 55 тысяч человек. Весьма разнообразным был список профессий, которыми занимались римляне: торговцы, цирюльники, ученые, писатели, булочники, скороходы и, наконец, куртизанки. Примерно 10 % населения Рима составляли не итальянцы, больше всего среди них было испанцев, французов, греков, англичан, португальцев.