Дарий, вообще слывший за человека храброго, произвел смотр своей армии на обширных равнинах близ Вавилона, и этот смотр внушил ему большую уверенность в своих силах. Александр довольно поздно выступил ему навстречу из Гордиона. По-видимому, его задержали греческие дела, но затем он открыл кампанию блестящим успехом, который может быть объяснен только полнейшей неурядицей в общем плане ведения войны со стороны персов. На его пути лежали три прохода, представлявшие твердую оборонительную позицию, так называемые Киликийские ворота, Аманские ворота и Сирийские ворота, и армия Александра, направляясь из Малой Азии в Сирию, не могла миновать этих проходов. И вот первые из трех ворот (в Таврских горах) Александр прошел, не потеряв ни одного человека, а между тем здесь теснины, в самом узком своем месте, едва дают возможность пройти в ряд четырем воинам. Оказывается, персы, едва заслышав в полночь македонские сигналы, и не подумали ни о какой обороне, и вот все македонское войско спокойно вступило в Киликийскую равнину. Прибыв в Таре, Александр вдруг заболел, и весть об этом опять замедлила движение войска вперед. Однако искусный врач, акарнанец Филипп, быстро поднял царя с одра болезни; он выздоровел раньше, чем предполагали, и вскоре после этого был также счастливо пройден другой, не менее опасный проход в Аманских горах, которые тянутся параллельно с Тавром. Тут войско повернуло на юг, чтобы, пройдя через третий проход (Сирийские ворота), в одном из отрогов того же Аманского хребта, двинуться прямо против неприятельского войска, которое тем временем подошло и расположилось немного восточнее, в равнине. И этот третий проход был пройден Александром беспрепятственно, но тут последовало стратегическое передвижение персидского войска, которое, во всяком случае при других условиях, могло бы быть весьма опасно для Македонии. Дарий двинулся в северо-западном направлении через боковой проход в Аманских горах и расположился со всем своим войском в равнине Исса, в тылу Александра. Это передвижение было действительно недурно задумано, и слух о нем, достигнувший Афин, где охотно верили тому, чего желали, привел всех к убеждению, что Александр отрезан от своей отчизны и гибель его несомненна.
Но сам Александр совсем иначе взглянул на свое положение: он увидел только возможность покончить с неприятельской армией одним ударом. Он тотчас же переменил фронт войска, и битва при Иссе (333 г. до н. э.) вполне оправдала его смелые надежды.
Эта битва представляет собой характерную картину побоища с варварами. Там, где с неприятельской стороны достаточно было бы 10 тысяч хорошего войска, было выставлено 50 тысяч плохого; ничего не происходило кстати и вовремя, и малейшая случайность могла привести к катастрофе, — где-нибудь произвести бегство, которое поколебало бы близстоящие массы и вскоре всех увлекло бы неудержимо; а при таком составе войска, как персидское, отступление невозможно, бегство же гибельно. Александр наступал с юга, фронтом к северу. Левым, оборонительным крылом командовал Парменион, старейший из военачальников Филиппа. Сам же царь находился на правом наступательном крыле и, высмотрев слабое место противника, быстро перешел с отборной тяжелой кавалерией, составленной из македонской знати, через небольшую речку и ударил на персидскую пехоту, неприятель дрогнул и побежал, открыв для нападения центр, в котором находилась колесница царя (персы сражались еще на колесницах, как во времена Рамсеса). Александр обратился против центра, и на персидской стороне нашлось много храбрецов, которые, противясь его наступлению, пожертвовали собой, лишь бы дать возможность повернуть царскую колесницу и отвезти в безопасное место священную особу царя, ибо в эту решительную минуту ни у кого из персов не было иной мысли. Та сумятица, которая неудержимо овладела всеми, вскоре охватила и другое, непоколебленное еще крыло персидской армии, и никакая попытка противостоять гибели или отвратить ее была невозможна. И как поразительно проявилась в этом случае противоположность между восточным, мишурным, царем и настоящим царем, Александром; он и на этот раз, как всегда, одержал победу благодаря личному участию в битве, и сам вел преследование бегущего неприятеля; полное расстройство персидской армии было главным образом его заслугой. Несчастный персидский царь должен был вскочить на коня, чтобы уйти от своего грозного гонителя, и когда Александр уже гораздо позднее вернулся на поле битвы и в свою главную квартиру, то узнал, что шатер персидского царя, а в нем его мать, супруга и дети, достались в руки победителя — добыча в высшей степени ценная, унизившая значение Дария в глазах азиатов и значительно ослабившая в нем желание сопротивляться Александру. Победитель же обошелся со своими пленницами чрезвычайно внимательно.