Наемники оказывали войскам Александра ожесточенное сопротивление. Лишь постепенно, в результате успеха похода македонской армии, греческие наемники поняли, что им выгоднее служить Александру, нежели сражаться против него. По отношению к эллинским полисам в Малой Азии, которые подчинились ему, Александр проводил «освободительную» политику, руководствуясь прежде всего тактическими соображениями.
В освобожденных полисах восстанавливался демократический строй, персидские ставленники изгонялись. Однако «свобода» полисов в Малой Азии оказалась еще более призрачной, чем в Греции. Освобожденные малоазийские полисы даже не были включены в состав Коринфского союза. Завоевание Малой Азии свелось, главным образом, к захвату побережья, основных военных и торговых путей, а также установлению общего контроля над местным управлением и финансами.
Через горные проходы македонская армия двинулась в Северную Сирию. Встреча с персами и новое крупное сражение произошли осенью 333 года до пашей эры при Иссе, в узкой долине между морем и горами. Позиция персидских войск, во главе которых стоял сам Дарий, была сильна, так как отрезала македонское войско от его тыла, а труднопроходимая местность облегчала оборону, хотя, с другой стороны, мешала персам использовать свое численное превосходство.
Стремительным натиском правого фланга македоняне достигли решающего успеха. Напуганный Дарий бежал, бросив весь свой обоз. Его мать, жена и дети оказались во власти Александра. В руки победителей попала огромная добыча. Персидский царь обратился к Александру с мирными предложениями. Однако Александр отверг их и быстро двинул свои войска к югу — в Южную Сирию, Палестину и Нильскую долину.
Крупные торговые центры Финикии и Палестины — Тир и Газа — оказали упорное сопротивление македонянам. Взять с ходу такую крепость, как Тир, было невозможно. Александр приступил к его планомерной осаде. Были подвезены осадные машины, проведены широкие по масштабу осадные работы, сооружена большая насыпь, которая соединяла расположенный на острове Тир с материком.
В 332 году до нашей эры, после семимесячной осады, Тир был взят штурмом. Богатый город был разграблен, мужское население почти поголовно перебито, а женщины и дети проданы в рабство. Спустя некоторое время такая же участь постигла и Газу.
В. Египте, который всегда тяготился персидским владычеством, Александр не встретил сопротивления.
Персидский сатрап передал ему крепость в Мемфисе, государственную казну и сдался сам со своим войском. Египетское жречество приветствовало нового властелина. Александр совершил экспедицию в оазис Амона, где в храме этого божества жрецы объявили его сыном Ра — «любящим Амона». Таким образом, подчинение Египта получило религиозную санкцию. Власть Александра была облечена в традиционные для древнего Египта формы.
В Египте греко-македонские войска провели зиму 332—331 годов до нашей эры. В дельте Нила, между морем и обширным озером Мареотис, Александр основал новый город, который был назван по его имени Александрией. Место для Александрии оказалось выбрано необыкновенно удачно. Уже к концу IV — началу III веков до нашей эры Александрия становится крупнейшим средоточием торговли и ремесла, важнейшим культурным центром эллинского мира. Захват Египта и основание Александрии способствовали установлению полного господства македонян над Восточным Средиземноморьем.
Весной 331 года до нашей эры македоняне вышли из Египта по древнему, пути через Палестину и Финикию и далее на Евфрат. Дарий не сделал попытки задержать продвижение македонской армии и помешать ее переправе через Евфрат и Тигр. Лишь по ту сторону Тигра, на территории древней Ассирии, около деревни Гавгамелы, произошло новое сражение между персами и эллинами.
Битва при Гавгамелах в сентябре 331 года до нашей эры была одним из самых крупных сражений древности. Успешная атака превосходной среднеазиатской и индийской конницы на левый фланг македонских войск не смогла предотвратить поражения Дария. Центр персидской армии и на этот раз не выдержал натиска гетеров и фаланги.
Весь огромный лагерь персов с обозом, слонами, верблюдами, деньгами попал в руки победителей. Поражение было сокрушительным. Дарий бежал в Мидию, а потом в горные, малонаселенные и труднодоступные местности на юг от Каспийского моря. Путь к столицам Вавилонии и Сузианы был открыт македонянам. С захватом казны Дария при Гавгамелах и особенно сокровищ, которые хранились в Вавилоне и Сузах, денежные ресурсы Александра многократно увеличились.
По приказу Александра в отмщение за опустошение Эллады во время похода Ксеркса в 480 году до нашей эры в Персеполе был сожжен великолепный дворец персидских царей. Из Персеполя македоняне двинулись через горные проходы в Мидию, к ее столице Экбатанам. Там в связи с окончанием войны «за отмщение эллинов» Александр отпустил на родину фессалийских всадников и других греческих союзников. Однако многие из греческих воинов остались на службе у Александра, так как участие и дальнейшем походе сулило огромные выгоды.