Вскоре против Александра организуется заговор пажей. Это была знатная македонская молодежь, которая несла личную службу по охране особы царя. Инициатором заговора был паж Гермолай. Пажи, имея постоянный доступ к царю, собирались умертвить его в постели. Однако заговор был раскрыт. Суд македонян приговорил заговорщиков к смертной казни. Они были побиты камнями.
К делу о заговоре пажей был привлечен и Каллисфен — придворный историограф, который сопровождал Александра в его походах. Ранее Каллисфен восторженно относился к Александру, но, будучи воспитан в эллинских понятиях о свободе, не мог примириться с проводимой Александром политикой. Когда была сделана попытка ввести проскинесу, Каллисфен не скрыл своего отрицательного отношения к этому церемониалу. За это Каллисфен был подвергнут заключению и допросу, а в 327 году до нашей эры казнен.
Смута в рядах македонской знати, а также изменения в условиях ведения войны вынудили Александра к проведению реформы в армии. Отныне разные роды оружия соединялись в одну тактическую единицу. Во главу гетеров и комбинированных частей Александр поставил своих ближайших сподвижников. Прежние командиры, которые были настроены враждебно по отношению к Александру, либо погибли, либо были смещены со своих постов. Македонской фаланге Александр придал большую мобильность. Он также увеличил конницу и создал специальные отряды конных копейщиков и лучников.
Уже во время пребывания в Бактрии и Согдиане у Александра возникла мысль о новом большом завоевательном походе и покорении Индии, которая славилась своими несметными богатствами. Условия, в которых совершался поход, состав армии, стратегические и тактические приемы — все было совершенно иным по сравнению с завоеванием Малой Азии и даже Ирана. Успехи завоевания влекли за собой расширение материальной базы предприятия и прилив новых сил. Поход в Индию для Александра был новым этапом грандиозного движения на Восток.
Весной 327 года до нашей эры македонская армия выступила из Бактрии по направлению к Индии. С самого начала этого похода македоняне встретили упорное сопротивление племен, которые обитали на территории современного Афганистана. Ради достижения успеха в этой войне Александр не брезговал никакими средствами — ни коварным нарушением данного слова, ни хитростью, ни угрозами, ни беспощадными расправами. В результате, при приближении македонян местные жители часто в ужасе бежали в горы.
В Индии Александр столкнулся с многочисленным, но разрозненным противником — это были свободные племена, которые еще во многом сохраняли формы первобытнообщинного строя, или же небольшие царства. Между этими племенами и царствами, а также внутри них не прекращалась ожесточенная борьба.
Правитель города Таксилы — важного торгового центра на древнем пути из Индии в Среднюю Азию, вступил в союз с Александром. Могущественный правитель соседнего царства Пор в союзе с правителем другого крупного царства Абисарой решил оказать сопротивление македонянам.
Через город Таксилу Александр двинулся к притоку Инда — реке Гидаспу. Там македонскую армию уже поджидал на противоположном берегу с большими силами — многочисленными всадниками и слонами — царь Пор. Абисара не оказал обещанной помощи своему союзнику. В происшедшем у Гидаспа кровопролитном сражении войска Пора потерпели сокрушительное поражение.
Однако Александр оставил Пору его царство, так как рассчитывал в дальнейшем на его поддержку. В память победы македонского оружия на обоих берегах Гидаспа были основаны два города — Никея и Букефалия. После этого македонская армия двинулась далее к югу и приблизилась к реке Гифасису. При взятии города Сангалы множество жителей было перебито захватчиками, другие обращены в рабство, а сам город срыт до основания.
В намерения Александра входило и продвижение за Гифасис. Однако этому помешало недовольство воинов, которое все более усиливалось. Воинам приходилось продвигаться в трудных условиях, по нездоровой местности, преодолевая сопротивление противника, который использовал новый для македонян вид оружия — боевых слонов.
Македоняне были сильно утомлены длительными маршами и непрерывными боями. В армии появились грозные признаки неповиновения. В военном лагере стали собираться сходки, на которых раздавались жалобы на трудности похода и требования отказаться от его продолжения. Александр созвал совещание военачальников. Однако на этот раз даже его ближайшие помощники выступили за возвращение.
Тогда Александр объявил, что жертвы для продолжения похода оказались неугодны богам, и отдал приказ об отступлении. Из завоеванных в Индии земель были образованы две сатрапии. Возвращение из индийского похода происходило по иному маршруту и фактически превратилось в новый большой поход.