Борьба между католиками и гугенотами началась так называемыми убийствами в Васси. Весной 1562 г. Франсуа Гиз, проезжая со своей свитой через местечко Васси, напал на гугенотов, собравшихся на богослужение. Было убито несколько десятков человек и около 200 ранено. Это событие привело к открытой войне между гугенотами и католиками. В течение последующих 30 лет было десять войн, перерывы между которыми длились от нескольких месяцев до нескольких лет. И католические и гугенотские дворяне пользовались военной обстановкой для того, чтобы грабить горожан и крестьян.
Вплоть до 1572 г. Екатерина Медичи искусно маневрировала между католическим и протестантским дворянскими лагерями, которые ослабляли друг друга взаимной борьбой. За это время трижды вспыхивала война между гугенотами и католиками; и те и другие искали поддержки за границей и шли ради этого на прямое предательство жизненных интересов своей родины. Католическая знать поспешила сблизиться с недавним открытым врагом Франции — Испанией. За помощь, оказанную партии Гизов, Филипп II требовал своё «бургундское наследство», т. е. Бургундию, а также Прованс или какую-нибудь другую южную провинцию, например Дофине.
Гугенотская аристократия относилась враждебно к Испании, но зато она искала покровительства у английской королевы Елизаветы, выдававшей себя за бескорыстную защитницу всех протестантов континентальной Европы. Ей обещаны были Кале и суверенитет над Гиенью, что означало бы предоставление Англии важнейших стратегических и экономических позиций во Франции.
Этот этап завершился наиболее кровавым эпизодом гражданских войн, знаменитой Варфоломеевской ночью — массовой резнёй гугенотов в Париже в ночь на 24 августа (праздник св. Варфоломея) 1572 г. фанатизированной толпой католиков. Резня была политическим актом, задуманным Екатериной Медичи. Королева рассчитывала воспользоваться массовым стечением гугенотского дворянства в столице по случаю свадьбы их главы, Генриха Наваррского, с сестрой короля Маргаритой, чтобы перебить вождей и наиболее видных представителей партии гугенотов, которая к этому времени очень усилилась на Юге. Правой рукой королевы при подготовке Варфоломеевской ночи стал Генрих Гиз, лично руководивший истреблением своих политических противников. Подобные же кровавые события разыгрались в других городах — в Орлеане, Труа, Руане, Тулузе, Бордо. Жертвами резни пали тысячи гугенотов, в том числе такие видные вожди этой партии, как адмирал Колиньи.
Но последствия Варфоломеевской ночи оказались иными, чем ожидала Екатерина Медичи. Вскоре вспыхнула новая война между обоими лагерями. Весь Юг, включая и его католическое меньшинство, образовал к 1576 г. так называемую гугенотскую Конфедерацию: республику городов и дворян со своим представительным органом, своими финансами и армией. Города-крепости Ла-Рошель, Монпелье, Монтобан и др. давали денежные средства и являлись опорными укреплёнными пунктами; многочисленное мелкое дворянство составляло военную силу. Это означало фактическое отделение Юга от северной части страны, где находилось центральное правительство.
В то же время на Севере (в городе Перронне) образовалась Католическая лига северофранцузского дворянства под руководством Гизов. Социальный состав Лиги был пестрым. В неё входили дворянство и буржуазия Северной Франции, но руководящую роль играла аристократия, стремившаяся ослабить центральную власть и восстановить былые вольности провинций и штатов.
После фактического отпадения Юга территория, подвластная правительству, сократилась примерно наполовину.
Между тем рост цен продолжался, нищета крестьянства была столь велика, что налоги с деревень поступали крайне туго. Правительство усилило налоговый нажим на города, в особенности на крупные центры, обладавшие еще известной самостоятельностью в управлении городскими финансами. Вследствие этого лояльность северной буржуазии, ее приверженность к династии Валуа стали исчезать. Не меняя религии, она искала выхода в борьбе за свои вольности, которыми рассчитывала оградить себя от вымогательств фиска.
Варфоломеевская ночь 24 августа 1572 г. Гравюра на дереве. Конец XVI в.
С середины 70-х годов усилилось антифеодальное движение народных масс. Почти одновременно вспыхнули крестьянские волнения в Оверни, Нижней Нормандии, Дофине и других провинциях. Решительную форму принимал протест плебейских масс, причем в городских движениях приняли участие и широкие средние слои горожан — ремесленные мастера, лавочники, адвокаты, мелкое чиновничество, а также значительная часть городского приходского духовенства. В этих слоях горожан, возмущавшихся требованиями королевского фиска, пробуждалась привязанность к городским вольностям и тем живее становилась их склонность к муниципальному партикуляризму. Все это было использовано крупной буржуазией Севера, в том числе и столичной.