В годы, когда Италия была ареной борьбы между иностранными захватчиками, в стране получили очень широкое распространение оппозиционные и революционные выступления народных масс против ненавистного им тиранического режима и против вторгшихся в Италию хищных феодалов Испании и Франции и банд наёмников, довершавших своими систематическими грабежами разорение страны. В движении принимали участие и те сохранившиеся элементы буржуазии, которые были оттеснены от власти и лишались в обстановке прогрессирующего экономического упадка возможности заниматься промышленной и торговой деятельностью.
Среди народных масс Северной и Центральной Италии были широко распространены еретические (вальденство, анабаптизм) и реформационные учения, идеи которых становились лозунгами оппозиционных движений и восстаний. Оппозиционно настроенная часть зажиточных горожан пыталась, используя недовольство народных масс, восстановить республиканские учреждения и старые коммунальные свободы.
В 1506 г. вспыхнуло народное восстание против иноземных захватчиков в Генуе. Французы и поддерживавшие их представители городского патрициата были изгнаны из Генуи. С целью концентрации всей власти в одних руках в обстановке напряжённой борьбы восставшие избрали в 1507 г. дожем красильщика шёлка Паоло да Нови. На помощь генуэзцам пришли крестьяне. Людовик XII сам возглавил поход против Генуи. Город был осаждён французскими армией и флотом, а также войсками изгнанных представителей знати. После неравной борьбы 28 апреля 1507 г. Генуя сдалась. Власть французов в Генуе была восстановлена, на город наложена контрибуция.
В 1512 г. против французов поднялись Брешиа и Бергамо. Восстания были подавлены с исключительной жестокостью. В 1516 г. народные массы Палермо выступили с оружием в руках против испанского вице-короля и разрушили дворцы знати, а в 1517 г. вспыхнувшее с ещё большей силой восстание охватило значительную часть Сицилии. Прибывшие из Неаполя войска расправились с восставшими.
Известие о разграблении Рима в 1527 г. послужило толчком к вспыхнувшему 16 мая новому восстанию во Флоренции, направленному против Медичи, объявленных изменниками, и против чужеземных завоевателей. Республика была восстановлена. В городе кипела ожесточённая борьба между различными социальными группировками, стремившимися захватить власть в свои руки. Борьба закончилась победой радикально настроенных мелких ремесленников и торговцев, к ним примкнули низы городского населения и на первых порах часть буржуазии. В начале 1529 г. гонфалоньером республики был избран Франческо Кардуччи. Восставшие отказались вступать в какие-либо переговоры с папой Климентом VII (Джулиано Медичи), стремившимся восстановить тиранию. Климент VII сам направил против Флоренции только что разграбившие Рим испанско-имперские войска, присоединив к ним свой собственный отряд. Против 40 тыс. испанских и папских солдат республика могла выставить всего лишь 13 тыс. профессиональных воинов. Оборону Флоренции возглавили приверженцы республиканского строя, непримиримые враги тирании Медичи и папства — Франческо Кардуччи и Франческо Ферруччи. На Ферруччи, который благодаря своему мужеству и выдающемуся военному таланту приобрёл огромное влияние на флорентийцев, была возложена обязанность сражаться с врагом вне стен осаждённого города, освобождать захваченную неприятелем флорентийскую территорию и снабжать Флоренцию продовольствием.
Скованный раб. Микельанджело. Мрамор
Одиннадцать месяцев продолжалась осада Флоренции. Плебейские массы, ремесленники, крестьяне, которые пришли сюда из окрестных деревень, героически обороняли город. В этой обороне участвовал и гениальный скульптор Микельанджело, ведавший строительством фортификационных сооружений. Правительство получило средства на содержание войск, продав конфискованное им имущество изменников и находившуюся во Флоренции папскую тиару; у богачей и духовенства были сделаны принудительные займы. Буржуазия, напуганная радикальной политикой правительства, начала отходить от движения. В августе 1530 г. Ферруччи был убит, а его отряд разгромлён имперскими войсками. 12 августа, несмотря на героизм защищавших город народных масс, изнурённая голодом Флоренция пала. В ней окончательно утвердились с помощью Испании Медичи, распространившие своё господство почти на всю Тоскану и получившие титул герцогов.