Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

Однако теломеры здесь – только половина дела. Ненормальное поведение этих защитных колпачков хромосом не вполне объясняет ускоренное дряхление клеток с синдромом Вернера. В предыдущей главе мы видели, что размножению клетки могут помешать повреждения ДНК, вызванные самыми разными причинами – от ультрафиолетового излучения до свободных радикалов и вредных химикатов. Как выяснили ученые, клетки с синдромом Вернера чувствительнее обычных к любым сигналам о повреждении ДНК и с готовностью «жмут на тормоза». Но почему?

Линн Кокс, та самая, что показывала мне стареющие клетки под микроскопом, открыла этот сложный кусочек головоломки по чистой случайности. С самого начала научной карьеры, еще когда она исследовала опухоли в шотландском Данди, ее занимал механизм клеточного деления и размножения. Точнее, ее интересовала одна особая деталь механизма деления – бегунок, скользящий вдоль ленты ДНК и организующий производство двух новых нитей, подзывая нужные белки для разных задач и избавляясь по пути от мусора.

В 1996 году на конференции по воспроизводству клеток в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор, недалеко от Нью-Йорка, Кокс гуляла вдоль стены, на которой были представлены стендовые доклады. На одном из этих постеров сообщалось об открытии гена синдрома Вернера и приводилось наблюдение, что люди с мутировавшим геном WRN быстро стареют. Никакого объяснения, никаких теорий, просто наблюдение. На крупных научных съездах такие постеры выставляются сотнями, и Кокс запросто могла пройти мимо. Однако стоило ей задержаться у этого стенда, как в голову пришли интересные мысли. Она наизусть знала нуклеотидные последовательности белков, входившие в ее бегунок, «дрезину» клеточного воспроизводства, и у WRN был похожий код. Что, если WRN – в числе белков, подхватываемых «дрезиной» для какой-то важной роли в процессе деления клеток?

Вернувшись к себе в Оксфорд, Кокс проверила эту догадку и убедилась, что была права. Вот в двух словах, как работает этот механизм: при нормальных условиях, когда «дрезина» клеточного воспроизводства катится вдоль ленты ДНК и натыкается на поврежденный участок, она останавливается и посылает сигнал WRN, и тот прицепляется к платформе. WRN снабжен крошечными молекулярными ножницами, которыми он вырезает поврежденную часть пути, а затем отпадает, и «дрезина» едет себе дальше по ленте. Однако при нарушении структуры гена WRN он не отвечает на зов, и весь процесс останавливается – с катастрофическими последствиями для клетки.

Как объясняет Ричард Фарагер, платформы клеточного воспроизводства «похожи на велосипеды. В движении они очень устойчивы, но, если надолго остановятся, рушится весь механизм. Ремонтные ферменты ДНК приходят, чтобы расставить все по местам, и обычно дело кончается делецией – удалением кода. Так можно потерять большие куски генома». В результате клетки остаются с кучей мелких хромосомных повреждений и разными отклонениями, из-за которых противораковые механизмы бьют тревогу – и отправляют клетки в «дом престарелых».

Именно хроническое воспаление из-за этих клеток – причина болей в суставах, сухожилиях и пояснице у Марка Джонса, как и состояния его кожи. Воспаление связано и с диабетом (еще один диагноз, который Марку недавно поставили), и с большей частью других симптомов, знакомых Марку и другим пациентам с синдромом Вернера. Словом, тут настоящее буйство воспаления, и сравнительно небольшая группа геронтологов, изучающая синдром Вернера, считает это состояние прообразом человеческого старения в целом – только у нас такие процессы идут медленнее. Сейчас геронтологам уже известно, как хаос в клетках с синдромом Вернера запускает клеточное старение – как клетка сообщает о своей беде и как запускается серия процессов, останавливающих размножение окончательно, когда клетка идет вразнос. Направляет эти процессы белок с прозаическим названием p38 MAПК[5]. Он дирижирует всеми дальнейшими участниками событий и способствует выделению воспалительных цитокинов – молекул, от которых иммунная система бесится и продолжает бушевать в пораженной ткани, вызывая воспаление.

Что p38 МАПК участвует в болезнях, сопровождающихся воспалительной реакцией, таких как ревматоидный артрит, псориаз и болезнь Крона, известно уже давно, и несколько крупных фармацевтических компаний изо всех сил пытаются найти способ безопасно и надежно блокировать этот белок. Однако первыми учеными, кто сумел увидеть всю картину, были Дэвид Киплинг и его коллеги из Университета Кардиффа. Они поняли, что p38 МАПК не просто связан с воспалительным процессом, но играет одну из главных ролей во всем механизме стрессовых реакций, а следовательно, и в отключении размножения клеток, отправке их на покой. Во всяком случае, в этом причина синдрома Вернера и, скорее всего, дряхления клеток у всех нас.

Чтобы обосновать эту догадку, необходимо было начать работать с веществами, блокирующими p38 МАПК, и приглядеться к их действию.