Почти 20 лет правления Девлет-Гирея были посвящены борьбе с Московией, где на престоле был тоже очень энергичный во внешней политике Иван IV, позже получивший прозвание Грозный. Он был моложе Девлет-Гирея на целых 18 лет и не уступал ему в суровости и силе характера.
Будучи еще очень молодым, царь Иван Васильевич начал политику противостояния обломкам Золотой Орды. Первым в центре его внимания оказался не Крым, а Казанское ханство. В 1547–1552 годах он дошел до Казани, осадил ее и завоевал.
Девлет-Гирей пытался предотвратить падение Казанского ханства и помочь единоверцам с тыла. Летом 1552 года он сначала повел войско к Коломне, но, узнав, что там его ждет сам Иван IV, повернул на юг и осадил Тулу. Царь послал на подмогу осажденному городу примерно 15 тысяч человек во главе с князьями Щенятьевым и Курбским. Русские организовали вылазку из Тулы, сомкнулись с подошедшими на помощь войсками, татар победили и изгнали. А осенью того же года пала Казань.
Развивая успех, Иван IV в 1555 году пошел на Крымское ханство. 3 июля состоялось сражение у села Судбище (в летописях — битва на Судбищах), в 150 километрах от Тулы. Во главе русских был боярин Иван Васильевич Шереметев. Московское войско победило. Девлет-Гирей бежал в степи. Современники говорили, что восточная орда просто растворяется в просторах степей, где кочевники ориентируются, как опытный лоцман в море. Русским и эта местность, и эта тактика не были знакомы, и они не стали гнаться за противником до Бахчисарая.
В 1556–1570 годах Девлет-Гирей постоянно совершал набеги на южнорусские земли. Совместно с турецким войском он пытался, правда неудачно, отбить уже захваченную Иваном IV Астрахань.
Весной 1570 года Девлет-Гирей направил огромную орду, 50–60 тысяч человек, под командованием своих сыновей Мехмеда и Адиля, и они опустошили земли вокруг Рязани и Каширы. Соседство с Крымским ханством стало для русских настоящим бедствием. А ведь с 1558 года шла тяжелейшая и неудачная для Руси Ливонская война. Ей предстояло тянуться до 1583 года. Ивану IV противостояли Ливонский орден, Швеция, а также Литва и Польша, объединившиеся в государство Речь Посполитая.
Ливонская война оттягивала огромные силы и средства, но успеха не приносила. Она так и не стала для русских вполне победоносной: выход к морю отвоеван не был.
Пользуясь ослаблением противника, Девлет-Гирей весной 1571 года собрал большой поход на Москву. Вероятно, хан собирался только опустошить земли вокруг Москвы. Но к нему прибыли перебежчики — сын боярский Тишинков «сотоварищи» — и стали убеждать его захватить город, в котором мало войска. Предатели указали Девлету переправы через Угру. Есть туманная версия, согласно которой это была продуманная операция Ивана IV — заманить татар и потом разбить, что не удалось.
Поход Давлет-Гирея на Русь. Лицевой летописный свод. 1568 г.
Маленькая речка Угра считалась в те времена стратегически важной. Ее называли даже Пояс Пречистой Богородицы и придавали ей мистическое значение: она должна была защитить и спасти. И вот этот Пояс Богородицы был преодолен врагами по подсказке лазутчиков.
Перед лицом опасности Иван Грозный удалился в Ростов. Трудно сказать, струсил он или поступил стратегически правильно: царь ни в коем случае не должен быть захвачен врагами.
23 мая русским под руководством князей Бельского и Мстиславского все-таки удалось остановить орду Гирея. Редчайший случай: Бельский, боярин высочайшего ранга, был ранен в сражении. То ли он рубился в первых рядах, что нетипично, то ли случилось что-то непредвиденное. Но главные несчастья были впереди.
Орда действовала как волны: то накатывала, то отступала. 24 мая 1571 года Девлет-Гирей лично подошел с главными силами и стал лагерем в селе Коломенском (сейчас это не очень отдаленный от центра район Москвы). Здесь он встретил очень большое сопротивление. В Москву хана не пустили.
В ярости он послал тысячи воинов специально, чтобы поджечь предместья. Москва была деревянной — она выгорела часа за три почти полностью.
Девлет-Гирей направил посольство к Ивану Грозному с требованием отдать Казань и Астрахань. Ситуация была такой тяжелой, что царь ответил: на Астрахань согласен. Хан, окрыленный тем, что Москва сожжена, тысячи русских захвачены в плен, противник проявляет слабость, заявил: ну нет, Астрахани мало. Приду сам — сяду на твой престол.
Отправляясь в 1572 году в очередной поход и получив большую поддержку Османской империи (не менее 7000 янычар), Девлет-Гирей был уверен в победе. Он так и писал в своих документах: «Еду в Москву на царство». Сравнивал себя с Батыем. Хотел вернуть XIII век.
Он начал раздавать русские земли и города, пока не завоеванные, своим сыновьям. Обещал турецкому султану, что пригонит Ивана IV пленником в Крым. На этот случай у русского народа есть известная пословица: «Не говори "гоп", пока не перепрыгнешь». Дурная примета — загодя торжествовать.