Занимательная химия для детей и взрослых

В настоящее время многие лекарственные средства выпускаются в виде оптически чистых соединений. Их получают тремя методами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений (углеводов, аминокислот, терпенов, молочной и винной кислот и др.) и прямым синтезом. Последний также требует хиральных исходных веществ, поскольку любые другие традиционные методы синтеза дают оба энантиомера в равных пропорциях – рацемат. Разделять рацематы или прямо синтезировать лишь один оптически активный энантиомер сложно, и это одна из причин очень высокой стоимости некоторых лекарств. Неудивительно, что из многих сотен синтетических хиральных лекарственных препаратов, выпускаемых во всем мире, примерно лишь десятая часть являются оптически чистыми. В то же время из сотен препаратов, полученных из природного сырья, таковых почти 99 %.

Необходимость в оптически чистых энантиомерах объясняется тем, часто только один из них обладает требуемым терапевтическим эффектом, тогда как второй антипод может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже быть токсичным. Бывает и так, что каждый энантиомер обладает своим специфическим действием. Так, S(–)-тироксин (левотроид) – это природный гормон щитовидной железы Т4. А правовращающий R(+)-тироксин (декстроид) понижает содержание холестерина в крови. Некоторые производители придумывают для подобных случаев торговые названия-палиндромы («перевертыши»), например Darvon и Novrad.

Разное биологическое действие правых и левых изомеров проявляется не только среди лекарственных средств, но также во всех случаях, когда хиральное соединение взаимодействует с живыми организмами. Яркий пример – аминокислота лейцин: ее правовращающий изомер сладкий, а левовращающий – горький. Другой пример. Карвон – вещество с очень сильным ароматом (человеческий нос способен почувствовать его при содержании в воздухе всего 17 миллионных долей миллиграмма в литре). Карвон выделяют из тмина, в масле которого его содержится около 60 %. Однако точно такое же соединение с тем же строением молекул находится в масле кудрявой мяты – там его содержание достигает 70 %. Каждый согласится с тем, что запахи мяты и тмина вовсе не одинаковы. Оказалось, что на самом деле карвонов два – правый и левый.

Чем же объясняется различное биологическое действие энантиомеров? Человек, как большинство живых организмов, – существо хиральное. Асимметрично и его тело, и молекулы биологически активных веществ, из которых оно состоит. Например, различие в запахе двух антиподов показывает, что клетки-рецепторы в носу, ответственные за восприятие запаха, также содержат хиральные молекулы. Молекулы хиральных лекарств, взаимодействуя с определенными хиральными центрами организма, например ферментами, могут действовать по-разному, в зависимости от того, каким именно энантиомером является лекарство. «Правильное» лекарство подходит к своему рецептору, как ключ к замку, и запускает желаемую биохимическую реакцию. Действие же «неправильного» антипода можно уподобить попытке открыть замок зеркальным аналогом правильного ключа или пожать правой рукой левую руку своего гостя. Если лекарство – рацемат, то один из энантиомеров может в лучшем случае оказаться неактивным, в худшем – вызвать совершенно нежелательный эффект. Вот несколько примеров.

Наиболее тщательно действие энантиомеров было изучено на примере антикоагулянта варфарина (антикоагулянты препятствуют свертыванию крови). Варфарин очень близок по строению к другому лекарственному средству – фепромарону, отличаясь на него на одну группу СН₂. Действие обоих веществ основано на блокировании витамина К. Было показано, что S(–)-изомер варфарина почти в 5 раз активнее, чем его R(+)-антипод, и во столько же раз быстрее выводится из организма. Но самым интересным оказалось взаимодействие варфарина с другими хиральными лекарствами. Так, противовоспалительное средство бутадион блокирует метаболизм S-варфарина, но ускоряет метаболизм его Rформы, способствуя выводу вещества из организма.

Еще сильнее различаются свойства энантиомеров некоторых антиаритмических средств. Так, S(–)-анаприлин действует в 100 раз сильнее, чем R(+)-форма! В случае верапамила оба энантиомера обладают сходным эффектом, однако его R(+)-форма обладает значительно менее сильным побочным кардиодепрессивным (снижающим сердечную деятельность) действием.

Применяющийся для наркоза кетамин может у 50 % пациентов вызвать побочные эффекты в виде возбуждения, бреда и т. п., причем это присуще в основном только R(–)-изомеру, а также рацемату.