Работой, выдвинувшей Сантаяну в число крупных американских философов, явилась «Жизнь разума» (1904–1905). Она получила широкий резонанс не только в философских кругах. О Сантаяне заговорили как о политическом и социальном мыслителе, философе культуры. Другие свои крупные работы Сантаяна написал уже после ухода из Гарвардского университета. И то, что они имели меньшую популярность среди профессиональных философов, в определенной степени объясняется ранним отходом Сантаяны от преподавательской деятельности и тем, что, по сути дела, он не имел учеников и у него не было непосредственных последователей. Кроме того, Сантаяна выступил со своей зрелой философией в то время, когда метафизические системы подвергались нападкам и в моду входил неопозитивизм. Философия Сантаяны была далека от традиционной метафизики, но мало общего она имела и с системами, опирающимися на логический анализ. Онтология без такового, моральная философия, не основанная на анализе значений моральных терминов в период «лингвистического поворота» а философии, оказались просто вне внимания философской аудитории. К тому же Сантаяна принципиально расходился со многими своими современниками в понимании предмета и предназначении философии. В то время, когда Гуссерль стремился превратить философию в строгую науку, а Рассел считал, что предметом философии может быть только логический анализ языка науки, для Сантаяны философия оставалась в первую очередь попыткой осмыслить мир и место человека в этом мире, попыткой «выразить полуоткрытую действительность так, как это делает искусство» (34,27). Философия в понимании Сантаяны — это личная точка зрения на порядок вещей в мироздании. «Я не стал бы присваивать звание философа всякому логику или психологу, который… способен взвешивать аргументы или умеет изобретать средства для разрешения теоретических затруднений… Философия — это не специально избираемая тема, которой можно заниматься от случая к случаю. Это — единственно возможная для него (того, кто достоин звания философа —
Первое крупное произведение Сантаяны «Чувство красоты» (1896 г.) четко выразило идею, которая красной нитью прошла через все его творчество, а именно, что наиболее возвышенное и интеллектуальное и, в конечном счете, единственно оправданное отношение к миру — эстетическое. Прекрасное, согласно Сантаяне, это чувство удовольствия, возникающее при созерцании объекта, спроецированное на него и таким образом выступающее как бы его качеством, а не просто нашим субъективным восприятием. Сантаяна рассматривает психологические и физиологические аспекты восприятия прекрасного. Но главная цель его исследования — показать безусловную ценность прекрасного для человека. Прекрасное и Благо, считает Сантаяна, не вечные божественные идеи Платона, а естественные формы жизни, и искусство, вместе с религией и поэзией, стремятся воспроизвести и утвердить гармонию, отвечающую естественной потребности живого существа жить в безопасном и сочувствующем мире.
В написанных четыре года спустя «Интерпретациях религии и поэзии» Сантаяна обращается к теме, волновавшей его на протяжении всей жизни. Если религия — чистый вымысел, то как объяснить, а главное, как удовлетворить неистребимую в веках потребность людей в религиозном утешении? Противоречие между естественно-научным мировоззрением и религиозной верой стало причиной мучительных исканий не одного поколения философов, писателей, да и просто обычных людей. Достаточно вспомнить старшего современника Сантаяны Вильяма Джемса, который, примиряя научное миропонимание с религиозным, в конце концов, был вынужден принести в жертву науку, чтобы спасти религию. Не обнаружив достаточных рациональных оснований для веры в Бога, Джеме обращается к эмоциональной потребности и волевым способностям человека. Если мы захотим, мы можем поверить в Бога простым актом свободной воли, утверждает Джеме. В волюнтаризме он находит выход из тупика. При отсутствии рациональных аргументов «за» и, тем более, при наличии аргументов «против», не остается ничего другого, как в принципе отказаться от доводов разума и прислушаться к голосу сердца и опереться на волю. «Джеме смотрел на мир глазами прагматиста» (76,337). Бог Джемса — это прагматический протестантский Бог, как писал Ван Уэзеп, «американский Бог, не всемогущий, но соратник по борьбе за осуществление наших целей» (79,157). Сантаяна, получивший в детстве католическое воспитание (что неизбежно в Испании), сохраняет всю полноту и богатство понятия Бога. Ему чужд протестантский утилитаризм. При этом Сантаяна интерпретирует религию в целом как продукт воображения.