В первые же годы деятельности у Цвингли возникает полемика с представителями ортодоксального протестантизма и с самим Лютером по вопросу об Евхаристии. Она послужила началом разделения протестантства на две основные его ветви: немецкое лютеранство и швейцарское реформатство. Цвингли, согласно общему своему пониманию Таинств и, может быть, под влиянием, в частности, голландца Корнелиса Генриха Гуна, писавшего ему письмо по этому вопросу в 1523 г., усвоил символический взгляд на Таинство Евхаристии как на церемонию, имеющую значение простого воспоминания о смерти Христа, о теле Христовом отсутствующем или исповедании веры общины, и в словах «сие есть Тело Мое» слово «есть» толковал в смысле «означает». Лютер же, как известно, хотя отвергал учение о пресуществлении, учил о существенном субстанциальном присутствии Тела и Крови Христовых в Евхаристии. Оба реформатора написали по несколько сочинений в защиту каждый своего мнения и с опровержением противоположного.
Дандеграф Гессенский Филипп, желая в это опасное для протестантизма время, когда Шпейерский сейм 1529 г. вынес решение против лютеранского учения, объединить швейцарских протестантов с саксонскими, устроил для соглашения диспут в Марбурге 1–3 октября 1529 г.
Со стороны лютеран явился Лютер, Меланхтон, Иона Бренц, Озиандер и др. Со стороны швейцарцев – Цвингли, Эколампадий, Буцер и др. Диспут не привел к соглашению. Лютер заявил швейцарцам, что у них «другой дух», чем у лютеран, и отказался протянуть руку Цвингли, когда последний пригласил его сохранить дружбу, несмотря на разности в учении.
Цвингли, как реформатор, победил не только силой своего нового учения, но и своими здравыми политическими стремлениями. Его борьба против заигрывания с Францией, против солдатчины, против иностранных пенсий, против неестественного преобладания в Швейцарском союзе маленьких древних кантонов над большими и многочисленными – вся эта его политическая линия, проводимая неустанно и неизменно, очень содействовала победе его реформационного дела не только в Цюрихе, но и в других кантонах. Причем ход Реформации в Цюрихе можно считать типичным и для других кантонов и швейцарских городов: сначала появлялись отдельные проповедники нового учения, большей частью из кружка швейцарских гуманистов, единомышленников Цвингли, иногда же из Германии или Франции. Своей деятельностью они подготавливали партию сочувствующих. На религиозное брожение затем обращает внимание магистрат, который с большей или меньшей решительностью и быстротой ведет дело реформы.
Решительным для распространения Реформации в Швейцарии событием была победа, которую одержала в Берне проникнутая реформатскими идеями демократическая партия над господствовавшей олигархией. Религиозные споры вывели здесь массы из привычного пассивного состояния. При выборах 1527 г. реформированные одержали верх и получили власть в свои руки. Они назначили на 1528 г. религиозный диспут, на котором учение Цвингли одержало решительную победу. После этого Реформация распространилась в большинстве кантонов. В четырех лечных кантонах (Швиц, Ури, Унтервальден, Цуг) и в соседнем с ними Люцерне Реформация, однако, не имела успеха. Малоплодородие почвы заставляло молодежь наниматься в солдаты. Поэтому местное население было злейшими врагами Цвингли и держалось старых порядков. Уже в 1526 г. здесь был публично сожжен один реформатский проповедник. В 1529 г. древние кантоны заключили союз с Габсбургским домом в надежде на то, что император покончит с протестантизмом не только у себя в империи, но и в Швейцарии. Еще до этого католические кантоны образовали защитительный против реформации союз (1527). В ответ на это протестантские кантоны также объединились в оборонительный союз (1528). После заключения католиками союза с императором протестанты заключили таковой же с единомысленными с ними верхненемецкими князьями.
Когда Цвингли узнал в сентябре 1529 г. о замыслах императора Карла V и его брата Фердинанда, намеревавшихся силой оружия возвратить Германию в лоно Римской церкви, а затем так же поступить со Швейцарией, он сразу оценил серьезность этой опасности. Политик в нем теперь пересилил реформатора, а прежняя осторожность сменилась нетерпеливостью в достижении целей. В противоположность Лютеру, избегавшему политики, он, привыкший принимать участие во всех делах своего народа, считал возможным прибегать для торжества своего дела и к внешним средствам. Вместе с ландсграфом Гессенским Филиппом он обдумывал смелый проект образования коалиции из швейцарских кантонов, Франции, Венеции и Гессена, которую можно было бы противопоставить могуществу императора.
Но для осуществления этих широких замыслов нужно было сначала победить враждебные кантоны, и в 1529 г. Цвингли настоял на объявлении им войны. С отрядом в 400 человек он сам лично отправился в поход. До вооруженного столкновения на этот раз дело не дошло и кончилось миром в Каппеле, признавшим в общих владениях свободу вероисповедания, но запрещавшим пропаганду нового учения в католических кантонах.