Очень трудной проблемой является установление причин и времени обращения Жана Кальвина к реформаторской деятельности. Некоторые исследователи считают, что таковыми явились пребывание его в Орлеане и знакомство с учением Лютера, побудившее его к переходу из юриста в богослова и в защитника нового учения. В 1534 г. во время очередной вспышки преследования протестантов во Франции Кальвин вынужден даже был покинуть пределы страны. За два года изгнания он побывал в Италии, в Германии и в Швейцарии. В Базеле в 1535 г. он написал и в следующем году издал свое знаменитое сочинение «Наставление в христианской религии» («Institutio christianae religionis»), которое положило начало его славе в протестантском мире и которое составляет вообще важную часть во всем его реформатском деле. Это было систематическое изложение христианского вероучения, как оно понималось протестантами. Образованный автор приложил свой талант для приведения в порядок и уяснения своих новых религиозных убеждений. По его мысли, книга должна была служить руководством к чтению Священного Писания, введением к изучению предметов христианской философии. Но в момент первоначального своего появления это произведение имело еще и апологетическую цель – защиту французских протестантов от преследования короля Франциска I, который ради оправдания своих поступков перед протестантской Германией писал, что преследуются собственно бунтовщики и анабаптисты. Против этой лжи и выступил автор «Наставления», который в качестве предисловия поместил обличительное письмо к королю, считающееся замечательным памятником апологетической литературы и одним из лучших мест в сочинениях Кальвина. Вероятно, слово реформатора не дошло до короля, но, выступив с торжественной защитой единоверцев, Кальвин тем самым стал во главе протестантов, сделался их вождем. Французские протестанты имели уже тогда своих мучеников, теперь они нашли себе апологета с разумной, убедительной, смелой речью.
«Наставление в христианской религии» имеет вид пространного катехизиса, хотя без вопросов и ответов, и разделяется на пять глав: 1) о законе, или объяснение Десятисловия; 2) о вере, или объяснение апостольского символа; 3) о молитве, или объяснение молитвы Господней; 4) о Таинствах крещения и Евхаристии, о пяти мнимых таинствах; 5) о христианской свободе, о церковной власти и гражданском управлении. Со стороны содержания Кальвин в этом труде является скорее учеником Лютера, чем Цвингли. Это, собственно, произведение немецкой Реформации. В самом разделении на части и расположении материала заметно влияние катехизиса Лютера. Кальвин выступил с твердой догматической системой, которой затем держался в течение всей своей жизни. Но с логической стороны и со стороны изложения книга была потом усовершенствована еще более. В последней редакции (1559) она почти в пять раз превосходит первое издание (1536). Кальвин разделил свой труд на три отдела, перешедшие впоследствии через западные пособия в наши догматические системы: 1) о Боге Творце мира; 2) о Боге Искупителе и 3) о Боге Освятителе. Важное значение этого труда состоит в том, что он явился первым опытом систематизации реформатского вероучения. В нем Кальвин произвел синтетическую работу над догматическим материалом, данным Лютером и отчасти Цвингли, ранее его выступившими на поприще реформаторской деятельности. Кальвин, по выражению Шаффа, из вытесанных Лютером и Цвингли камней воздвиг величественное здание учения с искусством художника-архитектора. За эту работу его называют Аристотелем протестантства.
«Наставление» стало для протестантов Франции тем же, чем была Лютерова Библия в Германии. Оно было переведено автором с латинского на французский язык, и этот перевод явился первым замечательным памятником французской прозы XVI столетия, оказавшим огромное влияние на развитие французского литературного языка.