В 1833 году Мендельсона приглашают продирижировать на Рейнском музыкальном фестивале в Дюссельдорфе. Концерт имеет огромный успех, и композитору предлагают место художественного руководителя и главного дирижера фестиваля. Мендельсон соглашается и в течение двух лет регулярно дирижирует оперными постановками и симфоническими концертами. Я неоднократно любовался великолепным памятником Мендельсону перед зданием Дюссельдорфской оперы, установленным в 1901 году как воспоминание об этих годах. Он был уничтожен нацистскими властями и восстановлен в 2012 году, частично на пожертвования любителей музыки.
В возрасте 26 лет Феликс Мендельсон становится самым молодым руководителем знаменитого лейпцигского Гевандхауса. Концерты в Гевандхаусе под управлением Мендельсона быстро приобретают общеевропейскую значимость, а сам композитор становится видной персоной. В Лейпциге Мендельсон успевает работать только во время отпуска, именно тогда он работает над задуманным еще в дюссельдорфском периоде триптихом духовных ораторий «Элиа — Павел — Христос». Вскоре, после кончины отца, матушка Феликса берет с него обещание найти себе подходящую жену, и уже осенью 1836 года он сочетается браком с девушкой из зажиточной семьи — Сесилией Жанрено. В семейной жизни Мендельсон обрел долгожданную гармонию. Жена его не отличалась особым умом, но была заботливой и хозяйственной, к тому же он не раз заявлял, что высокообразованные дамы из высшего общества ему глубоко отвратительны. В браке родилось пятеро детей, а окрыленный Мендельсон черпал в семейном счастье новые творческие замыслы. Правда, образ Мендельсона часто идеализируют, описывая его всегда примерные семейные качества и уравновешенный характер. Письма его племянника рушат этот образ, тот сообщает, что композитор был подвержен резким перепадам настроения, порой впадал в угрюмое состояние или начинал бессвязно бормотать. Возможно, такое поведение постепенно привело к ухудшению здоровья и повлекло за собой смерть в раннем возрасте. Кроме того, в документах, которые якобы существуют, но никогда не были представлены общественности, утверждается, что Мендельсон был страстно влюблен в шведскую певицу Йенни Линд. Любопытно, что в нее был влюблен также знаменитый сказочник Ганс Христиан Андерсен. В письмах к возлюбленной Феликс Мендельсон якобы молил ее о свиданиях и угрожал в случае отказа суицидом. После появления таких слухов возникли сомнения в том, что смерть композитора наступила по естественным причинам.
1845 год приносит Мендельсону новую огромную удачу — впервые исполняется его Скрипичный концерт, который сразу же становится одним из самых исполняемых скрипачами и любимых публикой произведений концертного жанра. В 2007 году реконструированный участок набережной канала в Лейпциге недалеко от того места, где когда-то находился Гевандхаус, получил название набережной Мендельсона. Террасы набережной (в качестве нотных линеек) и расположенные на них деревянные сиденья (в качестве нот) образуют нотную запись начальных тактов скрипичного концерта Мендельсона.
17 мая 1847 года Мендельсон получил страшный удар, пережить который был уже не в состоянии: всего на 42 году от инсульта умирает его родная душа — старшая сестра Фанни. После ухода из жизни обоих родителей именно она олицетворяла его связь с семьей, и после ее кончины композитор, по его собственным словам, утратил свое «я».
Музыканта часто мучают приступы депрессии и все усиливающаяся головная боль, поэтому семейный врач запрещает ему гастрольную деятельность. В октябре 1847 году случился инсульт, а сразу за ним 3 ноября второй. 4 ноября 1847 года ранним утром на 39 году жизни композитора Феликса Мендельсона не стало. До последнего вздоха рядом с ним была жена Сесилия. Она пережила любимого мужа всего на шесть неполных лет. Все дети Мендельсона (кроме второго по старшинству, который умер от долгой болезни), прожили долго и стали уважаемыми представителями науки, культуры и искусства.
Феликс Мендельсон был богато одаренной натурой. Он, например, любил рисовать, прекрасно владел карандашом и акварелью, а свои письма к друзьям и родным нередко снабжал рисунками и юмористическими заметками. Это свидетельствовало об остроте его ума и веселом нраве. В 1836 году композитор получает звание доктора философских наук.