Первые военные осень и зиму Софроницкий провел в блокадном Ленинграде и вместе с другими ленинградцами перенес все, что было отпущено на их трудную судьбу. 12 декабря 1941 года пианист играл в Театре им. Пушкина. Он вспоминал: «В зале было 3 градуса мороза. Я играл в перчатках с вырезанными кончиками пальцев. Но как меня слушали и как мне игралось! Тогда мне стало ясно, как и что надо играть». В марте 42-го умер от истощения отец, но Владимир целый месяц не мог похоронить его — сам находился на грани голодной смерти.
В начале апреля полуживого Софроницкого удалось вывезти а Москву. Но уже через несколько дней он давал концерт в зале Чайковского. А с осени Владимир Владимирович преподавал в Московской консерватории. Его ученик профессор Игорь Никонович вспоминает: «Он любил своих учеников, искренне переживал за них, старался всячески им помочь… Со своими учениками он обращался как с младшими коллегами: показывал, советовал, раскрывал музыкальные секреты. Поэтому, вопреки всяческим страхам перед ним — волшебником фортепиано… играть для него было всегда легко, просто и приятно… И только по дороге из его дома мелькала весьма "странная" мысль: "коллега" этот — не кто иной, как один из самых больших пианистов нашего времени!». Никоновичу вторит кандидат искусствоведения, заслуженная артистка России, профессор Ольга Жукова: "Облик Владимира Владимировича отличался особой одухотворенностью, изысканностью, высокой интеллектуальностью. Красивая внешность, стройная фигура, точеные, точно высеченные из мрамора и в то же время необычайно живые выразительные руки, — все гармонировало с его внутренней красотой, душевным богатством. Теплая обстановка, царившая в нашем классе, способствовала тому, что все мы были дружны между собой, в консерватории постоянно держались стайкой и интересы у всех были общие. Любовь и восторженное отношение к нашему руководителю объединяли и окрыляли нас. Уходя с урока, мы только и думали: как бы поскорее наступило время следующего урока! Студенты других классов называли нас в шутку "софроничками", но мы не обижались, в чем-то это нам даже льстило".
Преодолевая последствия тяжелого физического истощения, с которым он приехал из Ленинграда, Софроницкий давал по 15–20 сольных концертов в лучших залах Москвы. А с 1946 года он стал регулярно выступать и в родном Ленинграде. В том же году пианист стал делать фондовые записи, главным образом сочинений русских композиторов, на Всесоюзном радио. В 1949 году исполнил цикл из 5 концертов в БЗК к 10-летию со дня смерти Шопена. В конце 1940–50-х годов исполнял преимуществнно сочинения тех композиторов, которых почитал своими кумирами. Давал клавирабенды, целиком посвящённые Бетховену, Шуману, Листу, Скрябину. В 1953 году отметил своим концертом в ГКЗ 125 лет со дня смерти Шуберта («Музыка всея земли пошла», — говорил он близким, играя дома 2-ю часть Сонаты В dur).
Последний концерт он дал 7 января 1961 года в музее Скрябина. Среди других пьес была Трагическая поэма Скрябина, которая оказалась его Реквиемом. Тогда не только все поклонники пианиста, но и он сам знал, что смертельно болен раком. Его мучили сердечные приступы, из-за которых он вынужден был отменять свои концерты, а порой и не доигрывать их до конца. 28 августа 1961 года Софроницкого не стало. Ему только-только сравнялось 60 лет.
Талант Владимира Софроницкого был столь велик, что на протяжении всей жизни не мог быть оспорен, поставлен под сомнение. Все его поклонники отмечали ощущение «оголенного нерва музыки», которое как никто другой умел передать Софроницкий. Его поистине безграничный репертуар свидетельствовал о его не менее безграничном трудолюбии. Однажды Софроницкого спросили, за сколько времени, играя непрерывно, он смог бы исполнить весь свой репертуар. Владимир Владимирович, подумав, ответил: «Пожалуй, не менее чем за две недели».
Он обладал неповторимым чувством юмора. Зять и ученик Софроницкого Игорь Никонович записал его пародию "Собрание в Московской консерватории".Особая статья в искусстве Софроницкого — это его неповторимый звук. Конечно, любого большого пианиста отличает только ему присущий тон, каждому настоящему исполнителю рояль отвечает особым звуком. Но если какими-то пианистами просто восторгались, то игра Софроницкого вызывал недоумение: как он вообще может извлекать такие звуки, как он может заставить рояль так звучать. Это ощущение невозможно передать словами. Святослав Нейгауз говорил: «За несколько дней до концерта Софроницкого в меня поселялась радость, и я считал оставшиеся дни».