Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией

Существует длинный список генов, мутации которых могут вызывать хромосомную нестабильность, способную привести к раку. Это гены, аномальные формы которых способствуют пролиферации клеток, дезорганизуют процесс митоза или предотвращают эвтаназию раковых клеток. В этот список входят гены BRCA1 и BRCA2, которые в числе прочих отвечают за репарацию ДНК и регулируют деление клеток, но в случае мутации повышают предрасположенность к раку молочной железы; гены BUB1 и MAD2, организующие сборку хромосом митотическим веретеном; ген APC, который участвует в формировании митотического веретена и делении цитоплазмы для образования дочерних клеток, мутантные формы которого часто можно увидеть на ранней стадии развития колоректальных опухолей; и, разумеется, ген р53, который в норме запускает процесс репарации поврежденной ДНК или же процесс апоптоза, если повреждения непоправимы, и который стандартно отключается в раковых клетках. По правде говоря, замечают авторитетные исследователи рака Кристоф Ленгауэр и Берт Фогельстейн, существует огромное количество генов, которые в случае мутации могут наделить клетку нестабильностью, способной привести к дальнейшим генетическим изменениям и в конечном итоге к злокачественности. Хромосомная нестабильность – главная движущая сила прогрессии опухоли и опухолевой гетерогенности, приводящая к тому, что не бывает двух одинаковых опухолей и ни одна опухоль не состоит из генетически идентичных клеток. Это и есть главный источник кошмара для врачей-онкологов, обрекающий их на вечную погоню за тенью, и главный камень преткновения для любого по-настоящему успешного метода лечения рака.

Именно такую эволюционную модель кембриджский исследователь Колин Уоттс и его коллеги обнаружили в случае глиобластомы, и эта модель объясняет, почему рак Питера Фрайатта рецидивирует и почему его прогноз столь неопределенен. Глубокий молекулярный анализ геномов клеток в образцах ткани, взятых из разных участков глиобластомы, позволил исследователям идентифицировать родительский клон, который первым накопил критическую массу точечных мутаций и хромосомной нестабильности. Этот клон дал рождение разветвленному дереву клонов, которые постепенно накопили дополнительные мутации и хромосомные перестройки и приобрели различные злокачественные свойства. Исходным условием, давшим толчок эволюции опухоли, стала хромосомная нестабильность, которая привела к образованию высоко аберрантной кольцевой хромосомы, называемой двойной микрохромосомой. Двойная микрохромосома, способная реплицировать сама себя без посторонней помощи, содержала сотни копий (вместо нормальных двух) гена EGFR, влияющего на клеточную пролиферацию и миграцию. Этот первоначальный клон также приобрел лишние копии гена MET, который отвечает за инвазивный рост и плохой прогноз для пациента, и потерял копии генов-онкосупрессоров CDKN2A и PTEN. Затем этот клон разделился на два субклона, которые добавили лишние участки в одних хромосомах и потеряли части других хромосом, накопили дальнейшие мутации в генах-супрессорах опухолей и в конечном итоге эволюционировали в пять сильно различающихся видов раковых клонов.