Следует отметить, что на X съезде ЦК РКП(б), состоявшемся 8–21 марта 1921 года, Яковлева была в числе делегатов, которые выдвигались в члены ЦК партии. При голосовании она получила 117 голосов при необходимых 240. Так Варвара Николаевна осталась «за бортом». К тому времени Яковлева являлась членом Сиббюро ЦК РКП(б) и начальником Сибполитпути. С декабря 1920 она — секретарь Московского комитета РКП(б), а с 1921 — Сиббюро ЦК РКП(б).
Внутри партии назревал конфликт. Формировалась оппозиция курсу Ленина, возникали различные политические платформы. В 1920–1921 гг. Троцкий организовал профсоюзную дискуссию, сутью которой было огосударствление профсоюзов, то есть он выступал за милитаризацию профсоюзов и снижение роли партии в строительстве социализма.
По данному вопросу известный революционер Раскольников признавал: «Я никогда не был троцкистом, но в то время совершил грехопадение и примкнул к платформе Троцкого. Я считал, что сведение профессиональных союзов на роль "школы коммунизма" и защитника профессиональных интересов трудящихся недостаточно, необходимо привлечь профсоюзы к управлению государством. Поэтому я с горячностью защищал пресловутые тезисы о «перетряхивании» профессиональных союзов и об их «сращивании» с руководящими хозяйственными организациями. В этой платформе веял синдикалистский душок, роднивший с платформой «рабочей оппозиции» Шляпникова и Коллонтай. Дискуссия оказалась бесплодной, как библейская смоковница. Платформа Троцкого не предвидела нэпа, крупнейшего и крутого поворота. на пороге которого стояла тогда страна».
В 1923–1924 гг. Троцкий вновь предложил дискуссию. Ее началом стали письмо членам ЦК и ЦКК партии от 8 октября и так называемое «Заявление сорока шести» от 15 октября 1923 года. Авторы документов обвиняли ЦК партии в неправильном руководстве, грозили расколом и требовали отмены решения партийного съезда о запрете фракций и группировок. «Заявление сорока шести» было вызвано резким обострением экономического кризиса, нарастающим бюрократизмом партийного и государственного аппарата, активизацией деятельности «тройки» — Зиновьева, Каменева и Сталина.
Эти события не могли пройти мимо Варвары Николаевны Яковлевой. В 1920–1921 гг. во время дискуссии о профсоюзах она входила в «буферную группу», руководимую Бухариным, а затем примкнула к Троцкому. В 1923 году Яковлева подписала «Заявление сорока шести» и до 1927 года вела организационную работу в троцкистском центре. Спустя некоторое время она порвала с оппозицией и стала сторонницей Сталина.
В дальнейшем ее роль в политической жизни страны фактически сводилась к одобрению курса партии и правительства по всем вопросам. Яковлева была делегатом VII, X, XI, XIV, XVI и XVII съездов партии, членом ВЦИК и ЦИК СССР.
В 1929 году Варвара Николаевна стала народным комиссаром финансов РСФСР. Ее 14 статей ло финансовым вопросам вышли отдельными изданиями в 1931–1936 гт. Среди них: «Строго соблюдать финансовую дисциплину» (1935 г.) и «Все средства на социалистическое строительство» (1936 г.), выдержанные в духе того времени, обильно разбавленные цитатами из произведений Сталина.
Но Яковлева не подозревала, что жить ей оставалось недолго.
Весь 1936 год и начало 1937 года НКВД по заданию Сталина активно собирало материалы на Бухарина и Рыкова. Венцом травли этих известных политических деятелей стал Пленум ЦК ВКП(б), открывшийся 23 февраля 1937 года. На нем была образована специальная комиссия, которая спустя четыре дня постановила: «Исключить из состава кандидатов в члены ЦК и из рядов ВКП(б) Бухарина и Рыкова; суду не предавать, а направить дело в НКВД». Пленум ЦК партии утвердил это постановление, и в тот же день означенные личности были арестованы.
После этого работа по так называемому «антисоветскому правотроцкистскому блоку» Бухарина и Рыкова стала набирать обороты: были проведены аресты еще 19 человек. Наряду с их допросами подбиралась и свидетельская база из числа отбывавших наказание оппозиционеров, проводились новые аресты.