Мошкович и Тененбаум расположили свой штаб на улице Теплой, их помощниками были Херш Розенталь и Израиль Марголис. Другой штаб самообороны решили оставить в центральной части гетто, в доме на углу улиц Пётрковская и Новый Свят. Этот штаб возглавили Зорах Зильберберг и Иосиф Каве. Однако, когда основная масса населения гетто, повинуясь приказу немцев, двинулась на левый берег, в сторону улиц Юровецкой и Фабричной, Зильберберг и Каве приняли решение вместе с вверенными им подпольщиками соединиться с основной массой населения и перешли на левый берег Бялки. Оружие переносили в подушках и других вещах.
Активных бойцов самообороны было около 200 человек. В тайных складах находилось около 130 единиц оружия — 25 немецких винтовок и обрезов, около 100 пистолетов и несколько автоматов, один пулемет. Часть оружия, особенно автоматы, еще не была опробована. Оружие выдавал Вольф Волковыский из склада на улице Теплой. Оружия и боеприпасов не хватало. Часть людей вооружалась топорами, штыками, косами, бутылками с серной кислотой. Штаб восстания полагал, что к восставшим присоединятся наиболее решительные люди из неорганизованного населения. К сожалению, это случилось лишь в незначительной степени.
Одним из первых шагов штаба восстания был поджог фабрик. Поскольку последние были ночью заняты гитлеровцами, это оказалось нелегким делом. Тем не менее ряд фабрик, в том числе текстильный комбинат № 1 и фабрика ваты, запылали. Несколько боевых групп сосредоточилось на улице Смольной недалеко от забора гетто. Там же разгорелся первый бой. Восставшие подожгли забор и свалили его в нескольких местах. Каратели ответили сильным огнем. Началась перестрелка; восставшие надеялись, что к ним присоединятся сотни людей, согнанных гитлеровцами на расположенную поблизости улицу Юровецкую, и вместе бросятся через забор. Однако присоединились немногие. Забор на Смольной штурмовало около 60 человек. Ответный огонь карателей, вооруженных автоматами и пулеметами, был настолько сильным, что около сорока человек пали, буквально прошитые пулями. Небольшой группе восставших все же удалось вырваться за забор. Их дальнейшая судьба неизвестна.
Когда на Смольной еще продолжался бой, со стороны улицы Сенкевича через Юровецкую в гетто въехали моторизованные части, в составе которых находились три танка и броневик. Во главе этой колонны шел офицер. На Юровецкой к нему подбежала девушка из самообороны по имени Дора (фамилия неизвестна) и выстрелила в него в упор. Девушку тут же расстреляли, однако офицер был убит. На этой же улице из нескольких домов (в частности, из 24-го и 42-го) фашисты были обстреляны. Во главе этих двух групп повстанцев находились Моисей Крамаж и Хаим-Израиль Берман. Их основной задачей было отвлечь внимание немцев от штурма забора на Смольной. В боях на Юровецкой 16 августа участвовала также группа молодых подпольщиков, одинаково одетых в черные брюки-галифе и сапоги. Часть этой группы вышла из дома 44 на Юровецкой, где жила Юдита Новогрудская. По-видимому, вся эта группа была одной из групп «юдитовцев», намеревавшихся с боями прорваться через забор и дальше в лес. По рассказам участников восстания, в обстреле танков на Юровецкой активное участие приняла группа Тадека Малера и Нахмана Штепера, погибших в этом бою. Вместе с ними мужественно дрались Рубин Левин и шестнадцатилетняя Ева Хильф, здесь погибли многие восставшие. Среди сражавшихся против танков был четырнадцатилетний подросток Гальтер, стрелявший из обреза. По свидетельству многих очевидцев, Юровецкая на протяжении дня 16 августа превратилась в арену яростных столкновений слабо вооруженных повстанцев с вооруженными до зубов гитлеровцами.
Однако силы были неравны, и танки вскоре подавили сопротивление групп самообороны на Юровецкой. У здания юденрата на улице Купеческой подпольщик Рувчак попытался застрелить гестаповца Дибуса. Выстрел оказался неудачным, и охрана Дибуса расстреляла Рувчака.