Жизнь на скорости света. От двойной спирали к рождению цифровой биологии

Обсуждая механизм кодирования наследственной информации, Шрёдингер имел причину говорить об «апериодическом кристалле»: он хотел подчеркнуть надежность хранения наследственной информации и использовал термин «кристалл», чтобы «объяснить постоянство гена». Совсем другое дело – белковые роботы, закодированные в наших генах, нестабильные и быстро ломающиеся. Продолжительность жизни любого белка лежит в интервале от секунд до дней. Им приходится выдерживать суету в клетке, где тепловая энергия заставляет молекулы биться друг о друга. Белки также могут складываться в неактивные и часто ядовитые скопления – на чем основаны некоторые хорошо известные болезни.

В каждый конкретный момент человеческая клетка обычно содержит тысячи разных белков, производя одни и избавляясь от других по мере надобности для поддержания своего благополучия. Недавние исследования ста белков в человеческих раковых клетках{69} показали, что период полураспада белков составляет от 45 минут до 22,5 часа. Сменяются и сами клетки. Каждый день в человеческом организме умирает 500 миллиардов кровяных клеток. Предполагается, что в ходе нормального развития любого органа умирает половина составляющих его клеток. У нас каждый день слущивается около 500 миллионов клеток кожи. В результате вы сбрасываете весь ваш внешний слой кожи каждые две-четыре недели. Пыль, которая накапливается у вас дома – это вы. Если вы не будете постоянно создавать новые белки и клетки, вы умрете. Жизнь – это процесс постоянного обновления. Без нашей ДНК, без программ жизни, клетки очень быстро гибнут, а с ними и весь организм.

То, что линейные цепочки аминокислот, определенные генетическим текстом, складываются в характерные формы, чтобы выполнять свои особые функции, кажется на первый взгляд почти что чудом. Не все правила, определяющие складывание белков, уже поняты, что неудивительно, если учесть, что типичная цепочка из аминокислот (полипептид) имеет от миллионов до триллионов возможных конфигураций сложения. Чтобы вычислить все возможные конформации любого белка до предсказуемого термодинамически стабильного состояния, Лоуренсовская национальная лаборатория в Ливерморе объединила усилия с IBM, породив Blue Gene – линию суперкомпьютеров, которые могут выполнять около триллиона операций с плавающей запятой в секунду (то есть имеют мощность в один петафлопс).

Белок из сотни аминокислот может складываться множеством способов, так что количество различных структур составляет от 2¹⁰⁰ до 10¹⁰⁰ возможных конформаций. Чтобы испробовать все возможные конформации для каждого белка, понадобилось бы примерно 10 миллиардов лет. Но в линейную последовательность белкового текста встроены инструкции по складыванию, которые в свою очередь определены линейным генетическим текстом. В результате с помощью броуновского движения – постоянного движения молекул, вызываемого тепловой энергией, – эти процессы происходят очень быстро – за несколько тысячных секунды. Это обеспечивается тем, что правильно сложившийся белок имеет самую низкую возможную свободную энергию. И так же, как вода стекает в самую нижнюю точку, белок естественно принимает свою предпочтительную форму.

Правильно сложенная конформация – та, которая гарантирует, что фермент может правильно работать, – включает переход от высокой степени энтропии и свободной энергии к термодинамически стабильному состоянию сниженной энтропии и свободной энергии. У белка, называемого виллин, этот процесс можно даже наблюдать благодаря компьютерной симуляции{70}. Растягивая действие реальной продолжительностью в шесть миллионных секунды до нескольких секунд, симуляция показывает, как тепловая энергия заставляет трястись исходную линейную цепочку из восьмидесяти семи аминокислот; линейный белок дергается туда-сюда и всего за шесть микросекунд проходит через множество разных конформаций на пути к окончательной форме. Представьте, сколько актов эволюционного отбора ушло на этот дерганый танец, учитывая, что аминокислотная последовательность белка определяет не только тип его свертывания, но и его окончательную структуру – и, следовательно, его функцию.

Соревнование между «правильными» и потенциально вредными вариантами складывания белков довольно быстро привело к появлению «контроля качества» клеточных белков в виде другой группы специализированных молекулярных машин. Эти «молекулярные дуэньи» – шапероны – помогают белкам складываться и препятствуют образованию вредных агрегаций, а также разбирают агрегации, которые уже сформировались. Так, например, шапероны Hsp70 и Hsp100 разбирают агрегации, а Hsp60 состоит из разных белков, которые образуют что-то вроде бочонка с крышкой, чтобы, находясь внутри, несложившийся белок мог принять правильную форму. Неудивительно, что нарушение функционирования шаперонов лежит в основе многих нейродегенеративных заболеваний и форм рака.