Жизнь на скорости света

В отличие от обычных антибиотиков, способных причинять побочный вред, убивая в наших телах множество «дружественных» бактерий, помогающих переваривать пищу, фаги, словно молекулярные «умные бомбы», нацелены только на один или на небольшое число линий или штаммов бактерий. Мы теперь знаем в подробностях, как эти машины убийства микробов могут с хирургической точностью атаковать один вид бактерий. Возьмем для примера фаг T4, который изучали многие пионеры этой области, от Макса Дельбрюка и Сальвадора Лурия до Джеймса Уотсона и Фрэнсиса Крика. 169 000 оснований его генома содержат все необходимые инструкции для заражения и разрушения микроба E. coli.

По сравнению с другими фагами фаг T4 – крупный (около 90 нанометров в ширину и 200 в длину) и выглядит как крохотный космический спускаемый аппарат, с «ножками», которые прикрепляются к специфическим рецепторам на поверхности клетки E. coli, и с пустотелым хвостом, который может впрыскивать свою программу в бактерию. (Только недавно было открыто, что T4 может пронзать клеточную мембрану шипом с железным наконечником{264}.) Хотя впрыснутая ДНК сильно отличается от хозяйской, ее текст написан на том же самом языке, так что бактерия-мишень выполняет инструкции по постройке фага, по ходу дела убивая себя. После изготовления сотни-полутора фагов бактерия взрывается, выпуская орду новеньких фагов в окружающую среду.

Как и в случае с антибиотиками, клетки могут мутировать и в результате выживать и приобретать резистентность к фагам{265}. Кроме того, человек быстро избавляется от фагов в кровяном русле. Но фаги в самом деле могут стать интересной альтернативой антибиотикам. Все те фаги, которые использовались в терапии до сего дня, были выделены из окружающей среды, в том числе из нечистот, и наука была ограничена спектром природных фагов. Однако с нашими новыми инструментами синтеза и сборки ДНК мы могли бы конструировать и синтезировать три сотни новых фагов в день или синтезировать более пяти тысяч новых вариаций на тему любой последовательности. Эти уникальные возможности позволяют нам проверить и реализовать мечту д’Эреля.

Эти технологии сделают возможным полный и быстрый цикл создания бактериофага: выделение, характеристику, перекомпоновку и эволюционную доводку. В перспективе это позволит собрать библиотеки оптимизированных терапевтических фагов для клинического использования в борьбе с супервозбудителями. Как мы показали на phi X 174, отбор на заразность – когда бактерия-мишень услужливо множит наиболее подходящих для ее заражения фагов – это очень мощный инструмент, который позволяет легко и с высокой пропускной способностью отбирать новосинтезированные фаги на желательные признаки широкого или сфокусированного спектра действия.

Возможно, в будущем мы сможем секвенировать инфекционный агент от каждого пациента, чтобы идентифицировать микроба-мишень и быстро разработать индивидуальную фаговую терапию. Новый фаг может быть тут же отправлен пациенту или в лечебное учреждение с помощью телепортационной технологии, которую я описывал. Синтетические фаги также могут быть устроены так, чтобы быть максимально эффективными. Например, они могут быть сконструированы так, чтобы поражать белки и генетические схемы супервозбудителей иным образом, нежели традиционные лекарства, и применяться как отдельно, так и в сочетании с антибиотиками. Мы уверены, что сможем сделать более мощные версии могучей антибактериальной машины убийства, называемой эндолизином[30], который помогает фагу вырываться из зараженной клетки. Один эндолизин, именуемый PlyC (стрептококковый C1 фаговый эндолизин) и убивающий бактерий быстрее, чем хлорка, состоит из девяти белковых частей, собранных в форму, похожую на летающую тарелку, которая сцепляется с оболочкой бактерии, используя восемь отдельных участков прикрепления, расположенных на одной стороне тарелки{266}. Две «боеголовки» PlyC прогрызают клеточную стенку, убивая бактерию и выпуская фага. Таким образом эндолизины управляются со многими грам-положительными патогенами, такими как S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, B. anthracis и стрептококки группы B.

Кроме того, высочайшая специфичность фагов позволяет ожидать, что они будут безопасны. В августе 2006 года FDA одобрила опрыскивание мяса созданным компанией Intralytix препаратом фага, нацеленного на Listeria monocytogenes. В следующем году в Королевском национальном отоларингологическом госпитале в Лондоне были завершены предварительные клинические испытания лечения ушных инфекций (отитов), вызываемых Pseudomonas aeruginosa, и результаты были обнадеживающими{267}.