На профессиональную сцену Бандерас попал спустя 3 года — его приняли в труппу Национального театра Испании. Здесь он постиг классическую школу актерской игры в спектаклях Шекспира, Марло и Брехта. В 1982 г. Бандерас познакомился со скандально известным испанским режиссером Педро Альмодоваром, и это знакомство полностью определило дальнейшую карьеру молодого актера. Этот мастер «эстетических хулиганств» почувствовал артистический дар Антонио Бандераса и пригласил его сняться в своей картине «Лабиринт страстей» (1982 г.). Роль была небольшая, тем не менее она стала отправной точкой в кинокарьере актера. В своих последующих фильмах Альмодовар отдавал ему уже только главные роли. Созданные актером образы были весьма неординарны и далеки от расхожего понятия «первого любовника». Он представал перед зрителями то в роли странного, безвинно страдающего, наделенного даром предвидения поклонника своего учителя («Матадор»,1986 г.); то в образе пылкого и мятущегося юноши, для которого важно реализовать любой ценой, даже ценой смерти, свою страсть к известному режиссеру («Закон желания», 1987 г.); то в роли фана, похитившего актрису с целью наставить ее на путь истинный и превратить из наркоманки в любящую подругу и жену («Свяжи меня», 1990 г.). Но были у Антонио и резко противоположные роли, как, например, инфантильный, слабовольный, но милый молодой интеллектуал в фильме «Женщина на грани нервного срыва» (1988 г.). Эта картина была представлена на Каннском кинофестивале, а затем стала призером Американской киноакадемии как лучший иностранный фильм года. Благодаря ей Бандерас, будучи к этому времени уже одним из самых знаменитых и любимых актеров Испании, оказался в центре внимания мирового кинематографа.
В 1989 г. Антонио вместе с Альмодоваром впервые приехал в Америку на церемонию вручения «Оскара». В Испанию режиссер вернулся один, оставив созданную им звезду в Голливуде. Переезд в Америку повлек за собой кардинальные изменения в творческой жизни актера. Его карьера в Голливуде началась практически с нуля. Поначалу Бандерасу, привыкшему в родной Испании к первым партиям, пришлось довольствоваться ролью второго плана в мелодраме «Короли Мамбо» (1992 г.), в которой он сыграл кубинца Нестора Кастилио, приехавшего покорять Америку. Слова его героя: «это не мой язык, не моя страна», «я чувствую себя, как привидение» вполне могли относиться и к самому Антонио. Ведь актер играл в этом фильме, почти не зная языка, и произносил слова, постигая их смысл скорее душой. Позже он признается, что на родном языке слова имеют больший вес и поэтому их иногда очень тяжело произносить.
В Голливуде Антонио Бандерас не сразу изменил свой имидж, созданный работами у Альмодовара и Сауры. В фильме Джонатана Демма «Филадельфия» (1992 г.) он получил роль любовника главного героя, сыгранного популярным Томом Хэнксом, который заболевает СПИДом. Бандерас играет мягкого, чувственного, преданно и молчаливо любящего человека. Фильм «Филадельфия» имел грандиозный успех во многом благодаря игре Бандераса.
Вскоре актер получает более значительную роль в фильме Нила Джордана «Интервью с вампиром» (1994 г.). Его вампир Арманд — это заблудившийся во времени и потерявший счет годам демон тьмы. Здесь Бандерас выступил достойным партнером кумиров американской публики Тома Круза и Брэда Питта. Имя его замелькало среди звезд первой величины. Только за 1995 г. актер снялся в шести картинах, вознесших его на вершину славы («Убийцы», «Десперадо», «Четыре комнаты», «Рапсодия Майами», «Никогда не разговаривай с незнакомцами», «Двое — это слишком»). Теперь он играет роли разноплановые, сложнохарактерные, иногда неожиданные. К примеру, в «Убийцах», где партнером Бандераса был Сильвестр Сталлоне, его герой — безжалостный, прирожденный убийца, в котором лишь иногда, словно из сути самого актера, прорывается беззащитность и наивность.
Огромный успех Бандерасу принес фильм «Отчаянный» («Десперадо»), снятый испанским режиссером Роберто Родригесом. В этой картине Антонио великолепно сыграл свою долгожданную первую главную роль в Голливуде — отчаянного мстителя Эль Мариачи, подобно Робин Гуду восстанавливающего попранную справедливость. Антонио Бандерас считал, что «Десперадо» перенасыщен жестокостью, хотя режиссер относился к своему фильму менее серьезно, скорее, как к игре на грани абсурда, несмотря на горы трупов и море крови на экране.
Антонио Бандерас попробовал свои силы и в других жанрах американского кино, органично вписавшись в мюзикл «Эвита», где главную роль исполнила Мадонна, и совершенно неожиданно представил себя зрителю в комедии «Двое — это слишком» (1995) испанского режиссера Фернандо Труэба, снявшись с Мелани Гриффит. Именно на съемках этого фильма между партнерами возник роман, который через год увенчался браком.