В 1920-х гг. в хорошо сохранившееся здание въехала 1-я ленинградская община евангелических христиан. История этой церкви в России полна скорби и гонений. В 1880-е гг. евангелических христиан, как и многих других, запретили, их детей забирали, так как браки между евангелистами считались незаконными. Проповедников учения нередко отправляли в тюрьму. Ситуация изменилась в 1905 г. с выходом Манифеста 17 октября. В 1906 г. вышел первый номер евангелического журнала «Христианин», а в 1912 г. в Санкт-Петербурге открылась первая Библейская школа. Наибольшими свободами евангелисты пользовались в 1920-е гг., как раз тогда, когда смогли получить здание Французской реформаторской церкви. Но в 1929 г. все изменилось – война религии, объявленная еще В.И. Лениным, разгорелась с новой сокрушающей силой. Начались аресты, расстрелы и ссылки в лагеря. В послевоенное время, вплоть до 1980-х гг., государство, используя репрессивный аппарат КГБ, активно вмешивалось в деятельность евангельских христиан, преследуя наиболее активных из них и следя за огромным числом последователей.
Очевидно, недолго занимали Французскую церковь евангелические христиане – после них, но еще в 1920-х гг., там разместился Ленинградский областной союз воинствующих безбожников. Скорее всего, тогда здание и назвали в духе времени Домом антирелигиозного просвещения.
Основой всех антирелигиозных веяний в Советской России оставались слова немецкого экономиста Карла Маркса: «Религия – это вздох угнетенной твари, сердце бессердечного мира, подобно тому как она – дух бездушных порядков. Религия есть опиум народа…».
Союз безбожников позиционировался властями как общественная организация, и появилась она в Москве в 1925 г. Базой для новой организации стала газета «Безбожник», издававшаяся с 1922 г. Для начала решили организовать Общество друзей газеты «Безбожник», а для развития филиалов общества активно использовали корреспондентскую сеть издания. Затея оказалась удачной, и, что самое важное, получила массовую поддержку в регионах страны. Например, в Ленинградской областной организации Союза безбожников насчитывалось до 280 тысяч членов.
Первый съезд Общества друзей газеты «Безбожник» прошел в Москве в апреле 1925 г., и на нем постановили учредить всесоюзное антирелигиозное общество, получившее название Союз безбожников. Скоро к слову «безбожник» добавили важное слово «воинствующий». Позднее от взрослого союза отделили детей – для них создали организацию «Юные воинствующие безбожники СССР». К началу Великой Отечественной войны общее число членов Союза достигло 3 миллионов человек, а число местных организаций в то же время составило 96 тысяч.
Ленинградский областной союз воинствующих безбожников являлся важной составной частью организации – борьба с религией в бывшем Санкт-Петербурге и области становились делом чрезвычайной политической важности.
Чем же занимались безбожники в здании Французской реформаторской церкви? Прежде всего пропагандой атеизма в его марксистском понимании. Для этого проводились выставки, издавалась научно-популярная литература, выходили периодические издания, такие как газета «Безбожник», журналы «Антирелигиозник», «Воинствующий атеизм» и другие. Интересно, что Союз безбожников активно продвигал идею кремации умерших, видя и в этом борьбу с религиозными верованиями. И, конечно, велась большая разъяснительная работа в трудовых коллективах. Союз активно работал с карательными органами, передавая им всю полученную информацию о верующих, и выступал важным звеном в репрессиях против церкви.
С другой стороны, безбожная молодежь предпочитала более энергичные методы борьбы с верой и активно участвовала в разрушении храмов, изъятии церковного имущества, в частности окладов икон, снятии колоколов и других подобных акциях.
С началом Великой Отечественной войны накал антирелигиозной борьбы власти убавили, хотя официально Союз прекратил свою деятельность в 1947 г. Борьбой с верой занялось общество «Знание».