В 1906–1908 гг. Расмуссен вновь отправился к полярным эскимосам. Помимо традиционного сбора материалов и коллекций, он занялся современными ему проблемами жизни коренного населения. Расмуссен понимал, что вторжение цивилизации рано или поздно приведет к утрате древней общинной культуры и большинства навыков выживания в полярных условиях. Этот процесс происходил на его глазах. В большой степени ускорил его американский полярный путешественник Р. Пири. Готовясь к покорению Северного полюса, он в течение 20 с лишним лет приезжал в Гренландию, нанимал эскимосов на различные работы, связанные с экспедициями, а за услуги расплачивался топорами, ножами, ружьями и т. п. Было ясно, что как только Пири достигнет своей цели, эскимосы, привыкшие к новым орудиям, уже не смогут без них обходиться и останутся один на один с проблемой, где достать новые. Расмуссен стал добиваться, чтобы датские власти наладили снабжение гренландцев необходимыми товарами. Однако северо-запад Гренландии в то время формально не принадлежал Дании. Тогда ученый начал сбор средств для организации на острове торговой фактории Туле (Расмуссен назвал ее так в честь таинственного острова Туле, открытого много столетий назад в северных водах греческим путешественником Пифеем). Это начинание завершилось полным успехом: фактория в обмен на пушнину начала снабжать эскимосов орудиями. Доход от продажи мехов направлялся на организацию экспедиций для изучения Гренландии, которые по имени фактории тоже стали называться экспедициями Туле (Тулесскими экспедициями).
Первая такая экспедиция была организована в 1912 г. и длилась 4 месяца. С картографом П. Фрейхеном и двумя эскимосами Расмуссен на четырех собачьих упряжках добрался от фактории до селения Эта у 78° 20´ с. ш. Кнуд хотел обогнуть Гренландию с севера по морскому льду, но поскольку ледовая обстановка не позволила сделать это, путешественники третьими – после Нансена и Пири – пересекли ледяной щит Гренландии и вышли к Датскому фьорду на северо-восточном побережье острова. Они провели топографические съемки окрестностей, а на побережье фьорда Индепенденс сделали сенсационную находку – открыли самое северное из постоянных человеческих поселений на планете, возрастом не менее 5 тыс. лет, принадлежавшее эскимосам. Это открытие положило начало изучению древнейшей эскимосской культуры, названной Расмуссеном «культурой индепенденс». Кроме того, 1-я Тулесская экспедиция доказала, что Земля Пири является частью Гренландии, а никакого пролива Пири, отмеченного на картах, между ней и гигантским островом не существует.
2-я Тулесская экспедиция, начавшаяся 1 апреля 1916 г., была более масштабной: в путешествие к северо-западной части Гренландии на этот раз, кроме Расмуссена, отправились картограф, геолог, ботаник, охотник-гренландец и эскимосы. Из-за рано начавшейся распутицы вышедшие первыми Расмуссен и геолог Лауге Кох с большим трудом добрались до бухты Мелвилл. Здесь Кнуд обследовал более 50 эскимосских жилищ, которые принадлежали к доевропейской культуре эскимосов, получившей название культуры туле. Потом маленький отряд двинулся к мысу Йорк. Здесь, уже в полном составе, в течение нескольких месяцев изучали особенности геологического строения, рельефа и климата района от мыса до фактории Туле. Полярную ночь провели в фактории с небольшим запасом продовольствия, успешно компенсируя этот недостаток охотничьими трофеями.
Весной экспедиция с малым запасом продовольствия направилась к леднику Гумбольдта, пересекла его и вышла к Земле Вашингтона. Потом несколько дней ехали по замерзшему океану вдоль берега северо-западной оконечности Гренландии и далее обследовали фьорды Сент-Джордж и Шерард-Осборн. Путь был очень сложен: приходилось брести по колено в каше из снега и воды; описание берегов было затруднено, так как из-за снежного покрова было сложно определять границу суши; вести же геологические и ботанические исследования было вообще невозможно.