В начале 1944 года Роберт Ханниган (1903–1949), преемник Пендергаста во главе аппарата Демократической партии в Миссури, занял пост председателя национального комитета Демократической партии. Это помогло Трумэну стать кандидатом в вице-президенты при выдвижении Рузвельта на четвертый срок. Его кандидатура оказалась приемлемой как для консервативных демократов, так и для сторонников «Нового курса» и профсоюзных лидеров.
За 82 дня вице-президентства, начавшегося 20 января 1945 года, Трумэн встречался с Рузвельтом всего два раза и не был в курсе основных внешнеполитических проблем и не знал о проекте разработки ядерной бомбы. 12 апреля 1945 года, после кончины Рузвельта, Трумэн стал президентом США. Первоочерёдными задачами, вставшими перед Трумэном, оказались завершение Второй мировой войны и послевоенное урегулирование. Он не разрешил американским войскам наступать на Берлин, чтобы не огорчать Сталина. После капитуляции Германии Трумэн принял участие в Потсдамской конференции, проходившей с 17 июля по 2 августа 1945 года. Там обсуждались послевоенные границы в Европе и завершение войны с Японией, в которую должен был вступить Советский Союз. 24 июля Трумэн уведомил Сталина, что США создали атомную бомбу, прямо не называя ее так. В своём потсдамском дневнике президент записал: «Мы разработали самое ужасное оружие в истории человечества… Это оружие будет применено против Японии… так, чтобы военные объекты, солдаты и моряки были целями, а не женщины и дети. Даже если японцы дикие – беспощадны, жестоки и фанатичны, то мы, как руководители мира, для общего блага не можем сбросить эту ужасную бомбу ни на старую, ни на новую столицу».
В августе 1945 года по приказу Трумэна была осуществлена атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки с целью ускорить капитуляцию Японии и предотвратить жертвы среди американских солдат во время предполагавшейся 1 ноября 1945 года высадки на Японские острова. После капитуляции Японии она была оккупирована американскими войсками. Трумэн отверг просьбу Сталина об оккупации Хоккайдо советскими войсками.
6 сентября 1945 года Трумэн обратился к конгрессу с Посланием о реконверсии в духе «Нового курса», предложив принять законы о полной занятости, увеличении пособий по безработице и минимальной оплаты труда, широком общественном жилищном строительстве; однако большая часть этих предложений была отвергнута. Трумэн расширил свои полномочия за счет конгресса и ослабил гражданский контроль над армией. В 1946 году были созданы Комитет экономических советников и Объединенная комиссия по контролю над атомной энергией, в 1947 году появились Совет национальной безопасности, Центральное разведывательное управление (ЦРУ) и единое министерство обороны. Трумэном был провозглашен «Справедливый курс» основанный на идеях Послания о реконверсии.
12 марта 1947 года Трумэн провозгласил доктрину, которая в дальнейшем была названа его именем. Она предусматривала военную и финансовую помощь Турции и Греции для того, чтобы предотвратить их поглощение СССР и его союзниками. Доктрина Трумэна провозглашала «сдерживание коммунизма». В 1947 году был разработан план Маршалла, предусматривающий американскую помощь в восстановлении Европы. Советский Союз и под советским давлением страны Восточной Европы от принятия помощи по плану Маршалла отказались. План действовал четыре года, начиная с апреля 1948 года. За это время 13 млрд долларов было выделено для восстановления европейских стран, объединившихся в Организацию европейского экономического сотрудничества. В 1948 году Трумэн стал инициатором Берлинского воздушного моста, с помощью которого была преодолена советская блокада Западного Берлина.
В январе 1948 года Трумэн предложил конгрессу снизить налоги с беднейших слоев населения, увеличить помощь безработным, расширить систему социального страхования и принять программу жилищного строительства, но не получил поддержки республиканского большинства. В феврале 1948 года президент ликвидировал расовую сегрегацию в государственных учреждениях и вооруженных силах и создал постоянную Комиссию по гражданским правам. В ноябре 1948 года он одержал победу на президентских выборах, набрав 49,6 % голосов и заручившись поддержкой 303 выборщиков из 525.
В гражданской войне в Китае Трумэн поддерживал президента Чан Кайши и его партию Гоминьдан в борьбе против коммунистов Мао Цзэдуна, поддерживаемых СССР. Однако в 1948 году он пришел к выводу, что для победы Чан Кайши требуется широкомасштабная американская интервенция и военная и экономическая помощь китайским националистам, которая ослабит возможности США противостоять СССР в Европе. Послевоенное же восстановление Китая могло стоить дороже плана Маршалла. Победа же Мао Цзэдуна должна была повесить на СССР бремя послевоенного восстановления Китая, а в перспективе было весьма вероятно нарастание советско-китайских противоречий в борьбе за лидерство в мировом коммунистическом движении. Поэтому США ослабили поддержку Чан Кайши и допустили победу китайских коммунистов в 1949 году.